2段階モデルに基づく新規パーキンソン病マウスの確立

• 研究課題/領域番号: 25461291
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 舩山 学 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70468578)
• 連携研究者: 天羽 拓 防衛大学校, 応用化学科, 助教 (40453922)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ミトコンドリア / パーキンソン病 / 電子伝達系 / 呼吸鎖複合体 / 感受性遺伝子 / CHCHD2 / 複合体IV / CRSPR/Cas9 / ノックインマウス / NDUFV2 / MPTP / iTRAQ / モデル動物

研究成果の概要

新規パーキンソン病 (PD) モデルマウスを開発するため、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iのサブユニットで且つPD発症感受性遺伝子であるNdufv2ヘテロノックアウトマウスの表現型であるMPTP脆弱性亢進の責任分子候補をプロテオミクス解析で17種同定した。
新規常染色体優性遺伝性パーキンソン病原因遺伝子であるCHCHD2は脱共役剤処理で有意に増加することを見出した。CHCHD2ノックアウトSH-SY5Y細胞はミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの構成タンパク質とその活性が著明に低下していることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] メイヨークリニック, ジャクソンビル/ノースショア大学/スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] テュービンゲン大学/リューベック大学/マックス・プランク研究所(ドイツ)
• [国際共同研究] ブリティッシュコロンビア大学/トロント大学/オタワ大学(カナダ)
• [国際共同研究] ルクセンブルク大学(ルクセンブルク)
• [国際共同研究] パリ大学(フランス)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] FBXO7 mutations in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Conedera S, Apaydin H, Li Y, et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 40 ページ: 192.e1-192.e5
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.003
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Schizophrenia as a prodromal symptom in a patient harboring SNCA duplication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura S, Ikeda A, Nishioka K, Furuya H, Tashiro M, Matsushima T, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Morinobu S, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: S1353-8020 ページ: 30028-1
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.01.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CHCHD2 and Parkinson's disease-Authors' reply. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurology 巻: 14 号: 7 ページ: 682-683
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(15)00097-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial targeting sequence variants of the CHCHD2 gene are a risk for Lewy body disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K, Koga S, Heckman MG, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 85 号: 23 ページ: 2016-2025
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000002170
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, ShimizuS, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, ShinomiyaN.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 2 号: 3 ページ: 302-306
  • DOI: 10.1002/acn3.167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target- and input-dependent organization of AMPA and NMDA receptors in synaptic connections of the cochlear nucleus (2015)
  • 著者名/発表者名: Rubio ME, Fukazawa Y, Kamasawa N, Clarkson C, Molnar E, Shigemoto R
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: S0197 号: 5 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Yuanzhe L, Ogaki K, Ando M, Yoshinon H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70266-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: Nov;35(11) 号: 11 ページ: 2656.e17-2656.e23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Funayama M, Vilarino-GuellC, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 20 号: 6 ページ: 659-61
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile-onset parkinsonism with digenic parkin and PINK1 mutations treated with subthalamic nucleus stimulation at 45 years after disease onset. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Ueda M, Yamada K, Koide T, Yoshimochi G, Funayama M, Kim JH, Yamakawa S, Mori A, Misumi Y, Uyama E, Hattori N, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 15 号: 1-2 ページ: 276-277
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 4 ページ: 935.e3-935.e8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 7 ページ: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analyses of the MAPT, PGRN, and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD, PSP, andCBS (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 19 号: 1 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2012.06.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 587(9) 号: 9 ページ: 1316-1325
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.02.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Keeping Up with New Genetic Predispositions and Mutations in Parkinson’s Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Hattori N
  • 学会等名: 5th Asian and Oceanian Parkinson’s Disease and Movement Disorders Congress
  • 発表場所: マニラ、フィリピン
  • 年月日: 2016-03-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CHCHD2は家族性パーキンソン病の新規原因遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、服部 信孝
  • 学会等名: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 東京都品川区
  • 年月日: 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] CHCHD2 is novel gene for autosomal dominant Parkinson's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Hattori N
  • 学会等名: 10th Annual GEoPD Meeting in Tokyo
  • 発表場所: 東京都港区
  • 年月日: 2015-10-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetics of PD (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M
  • 学会等名: Basic Scientists Summer School, Tokyo, Japan
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2015-08-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CHCHD2は家族性パーキンソン病の新規原因遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟県新潟市
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体に着目した新規パーキンソン病モデルマウスの解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学, 服部 信孝.
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] A screening of neuroprotective compounds for Parkinson’s disease from herbal medicines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Fujimaki T, Saiki S, Tashiro E, Funayama M, Imoto M, Hattori N.
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 日本人パーキンソン病におけるVPS35 D620N変異の同定. (2013)
  • 著者名/発表者名: 舩山学、安藤真矢、李元哲、柏原健一、村上善勇、石津暢隆、豊田千純子、野口克彦、橋本貴司、中野直樹、佐々木良元、小久保康昌、葛原茂樹、大垣光太郎、山下力、吉野浩代、波田野琢、富山弘幸、服部信孝.
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、安藤真矢、服部信孝
  • 総ページ数: 903
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 遺伝性パーキンソン病の集学的研究 ~分子遺伝学的アプローチからの解明を目指す~
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com/pdf/kenkyu-nishioka.pdf
• [備考] 遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子を新たに発見
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news15.pdf