常染色体優性遺伝性パーキンソン病の遺伝子解析･新規原因遺伝子同定

• 研究課題/領域番号: 25461292
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 富山 弘幸 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20515069)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 常染色体優性遺伝性パーキンソン病 / 新規責任遺伝子同定 / 遺伝子変異解析 / 臨床的特徴 / 国際情報交流 / パーキンソン病 / 遺伝 / 遺伝子解析

研究実績の概要

常染色体優性遺伝性パーキンソン病(ADPD)の責任遺伝子として1997年以降SNCAとLRRK2などが同定されているが，いまだADPDの全体像は不明である．そのため，本研究ではADPDの全貌を明らかにし，その分子遺伝学的知見から病態の解明に繋げていくことを目標とした．対象として本年度まで遺伝子バンクの構築を継続し，450を超えるADPD家系の解析を進めてきた．昨年度まで，SCA2のCAG繰り返し配列 (ポリグルタミンをコード)の中間伸長がADPDの2.3%を占める一方，他の主なポリグルタミン病の伸長は認めないことが判明した．さらにこの知見を世界的大規模解析に繋げ，結果を国際誌に発表した．また，GBA変異の大規模解析により，GBAのヘテロ変異が日本のADPDの実に25.9%を占めることが判明し，孤発性のみならず家族性特にADPDの発症に強く関与する遺伝的因子であると考えられた．
これらの世界的にも新しい知見を国際誌に発表し，ADPDの全貌を明らかにする上での本研究の成果を共有するとともに，ADPDの遺伝子解析スクリーニングの際にはSNCAの重複変異，LRRK2の変異のhot spotに加えGBAの点変異やSCA2のCAG繰り返し配列の変異解析も十分に考慮されるべきという指針を示すことができた．さらに，これまで当施設での診療，遺伝子バンク構築の過程においてADPDの1大家系を見出すことができていたが，研究代表者らは本研究で作成した同意書のもと発症者・非発症者の採血および研究協力の同意を得て，家系情報の収集，詳細な診察記録など現地調査を行った．そして本年度には本家系より新規責任遺伝子CHCHD2の同定を報告できた．また遺伝子バンクの他の家系からも本遺伝子変異が認められ，同様に書面で同意を得て非発症者も含む遺伝的解析，家系情報の収集，詳細な診察など現地調査も行い，CHCHD2変異をもつ家系・患者群の遺伝学的，臨床的特徴を評価できた．これらのことは，本研究の大きな目標の達成に繋がる成果となった．

研究成果

• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Yuanzhe L, Ogaki K, Ando M, Yoshinon H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70266-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, ShimizuS, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, ShinomiyaN.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 2 号: 3 ページ: 302-306
  • DOI: 10.1002/acn3.167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial Parkinson's disease/parkinsonism.(Editorial) (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, Lesage S, Tan EK, Jeon BS.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2015 ページ: 736915-736915
  • DOI: 10.1155/2015/736915
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Large Scale Assessment of Polyglutamine Repeat Expansions in Parkinson Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Lisa Y Wang, Jan O. Aasly, Grazia Annesi, Soraya Bardien, Maria Bozi, Alexis Brice, Jonathan Carr, Sun Ju Chung, Carl Clarke, David Crosiers, Angela Deutschlaender, Gertrud Eckstein, Matthew Farrer, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 4 ページ: 935.e3-935.e8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 号: 7 ページ: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A preliminary diffusional kurtosis imaging study of Parkinson disease: comparison with conventional diffusion tensor imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamagata K, Tomiyama H, Hatano T, Motoi Y, Abe O, Shimoji K, Kamiya K, Suzuki M, Hori M, Yoshida M, Hattori N, Aoki S.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 56 号: 3 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1007/s00234-014-1327-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of the MAPT, PGRN, and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD, PSP, andCBS (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 19 号: 1 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2012.06.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between cognitive impairment and white-matter alteration in Parkinson’s disease with dementia: tract-based spatial statistics and tract-specific analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamagata K
  • 雑誌名: Eur Radiol. 巻: 23(7) 号: 7 ページ: 1946-1955
  • DOI: 10.1007/s00330-013-2775-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of Genetic Associations of PPAR-γ and PGC-1α with Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease with Dementia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Motoi Y, Tomiyama H, Ohnuma T, Kuerban B, Tomson K, Komatsu M, Shimazaki H, Hattori N, Arai H.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord Extra 巻: 3 号: 1 ページ: 161-7
  • DOI: 10.1159/000351419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Population-specific frequencies for LRRK2 susceptibility variants in the genetic epidemiology of Parkinson's disease (GEO-PD) consortium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Heckman MG, Soto-Ortolaza AI, Aasly JO, Abahuni N, Annesi G, Bacon JA, Bardien S, Bozi M, Brice A, Brighina L, Carr J, Chartier-Harlin MC, Dardiotis E, Dickson DW, Diehl NN, Elbaz A, Ferrarese C, Fiske B, Gibson JM, Gibson R, Hadjigeorgiou GM, Hattori N, ... , Tomiyama H, et al.
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 28 号: 12 ページ: 1740-4
  • DOI: 10.1002/mds.25600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffusional kurtosis imaging of cingulate fibers in Parkinson disease: comparison with conventional diffusion tensor imaging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamagata K
  • 雑誌名: Magn Reson Imaging. 巻: 31(9) 号: 9 ページ: 1501-1506
  • DOI: 10.1016/j.mri.2013.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intronic C9orf72 mutation expanding on neurodegenerative disorders and other diseases (Editorial). (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H.
  • 雑誌名: J Neurol Disord Stroke 巻: 1 ページ: 1009-1009
• [雑誌論文] The protective effect of LRRK2 p.R1398H on risk of Parkinson's disease is independent of MAPT and SNCA variants. (2013)
  • 著者名/発表者名: Heckman MG, Elbaz A, Soto-Ortolaza AI, Serie DJ, Aasly JO, Annesi G, Auburger G, Bacon JA, Boczarska-Jedynak M, Bozi M, Brighina L, Chartier-Harlin MC, Dardiotis E, Destée A, Ferrarese C, Ferraris A, Fiske B, Gispert S, Hadjigeorgiou GM, Hattori N, Ioannidis JP, Jasinska-Myga B, ... , Tomiyama H, et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: S0197-4580 ページ: 318-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 運動ニューロン疾患の遺伝学：update 『わが国のALSにおけるC9ORF72』 (2013)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸．
  • 雑誌名: 臨床神経学 . 巻: 53 ページ: 1074-6
• [学会発表] The first case report describing the moment of sudden respiratory arrest in a patient with Perry syndrome.
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Kurisaki, Hiroyuki Tomiyama, Tetsuro Sakamoto, Kazutoshi Uekawa, Yoshio Tsuboi.
  • 学会等名: MDPD international congress 2013
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Progress in clinical genetics for patients with Parkinson's disease and related disorders - focusing on non-motor aspects.
  • 著者名/発表者名: H. Tomiyama, N. Hattori.
  • 学会等名: MDPD international congress 2013
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 招待講演
• [学会発表] ALS/FTDにおけるC9orf72遺伝子診断について
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸，大垣光太郎，熱田直樹，李元哲，舩山学，渡辺はづき，中村亮一，吉野英夫，谷藤誠司，田村麻子，内藤寛，谷口彰，藤田浩司，和泉唯信，梶龍兒，服部信孝，祖父江元，Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis research (JaCALS)．
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 運動ニューロン疾患の遺伝学：Update わが国のALSにおけるC9ORF72．
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸．
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病．
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸．
  • 学会等名: 静清リハビリテーション病院セミナーシリーズ2013
  • 発表場所: 静岡
  • 招待講演
• [学会発表] 新たに見つかった遺伝性パーキンソン病の臨床像．
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸．
  • 学会等名: 第７回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス（MDSJ）オープニングセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 順天堂大学脳神経内科におけるパーキンソン病の遺伝子解析・遺伝子診断．
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸．
  • 学会等名: パーキンソン病学術講演会
  • 発表場所: 滋賀草津
  • 招待講演
• [図書] 12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）．日本臨牀「神経症候群 II」． (2014)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸，服部信孝．
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 「神経症候群 II」．12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）． (2014)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸，服部信孝．
  • 出版者: 日本臨床