神経疾患関連RNA結合タンパク質FUS/TLSの機能欠損の影響

• 研究課題/領域番号: 25461299
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 明治薬科大学 (2014-2016); 独立行政法人理化学研究所 (2013)
• 研究代表者: 紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (80415140)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: FUS/TLS / ALS / FTD / ノックアウトマウス / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / RNA結合タンパク質 / ハンチントン病 / ＡＬＳ / ＦＴＤ / ＦＵＳ／ＴＬＳ / ＲＮＡ結合タンパク質 / 分子生物学

研究成果の概要

FUS/TLSは神経変性疾患に関わるRNA結合タンパク質である。FUS/TLSの遺伝子変異は筋委縮性側索硬化症(ALS)の原因となる。一方FUS/TLSタンパク質は前頭側頭型認知症の一部やハンチントン病で細胞内封入体に検出される。FUS/TLSの生体での役割を調べるためにFUS/TLS欠損マウスを作製したところ、一部の行動異常を示したが、ALS様の表現型は示さなかった。また、FUS/TLSヘテロ欠損マウスをハンチントン病(HD)モデルマウスと交配した結果、FUS/TLSのヘテロ欠損がHDの症状を促進することが分かった。以上より、FUS/TLS機能低下と神経疾患の関わりの一端が明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Manitoba(カナダ)
• [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 35236-35236
  • DOI: 10.1038/srep35236
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Akagi T, Hashikawa T, Doi H, Takumi T, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0202-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nuclear localization of MBNL1: splicing-mediated autoregulation and repression of repeat-derived aberrant proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Oma Y, Hattori N, Ishiura S, Nukina N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 3 ページ: 740-56
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu492
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dexamethasone induces heat shock response and slows down disease progression in mouse and fly models of Huntington's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Maheshwari, M., Bhutani, S., Das, A., Mukherjee, R., Sharma, A., Kino, Y., Nukina, N. & Jana, N.R.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 号: 10 ページ: 2737-2751
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates and induces the degradation of ataxin-2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Asada, A., Yamazaki, R., Kino, Y., Saito, T., Kimura, T., Miyake, M., Hasegawa, M., Nukina, N. & Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 563 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.01.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] FUS/TLS (2014)
  • 著者名/発表者名: 紀 嘉浩、貫名 信行
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 医学・医療のいまがわかるキーワード 2014 巻: 249 ページ: 438-438
• [学会発表] Genetic effetcs of FUS/TLS heterozygous deletion on polyglutamine disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Geoffrey G. Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 病態制御因子としてのポリグルタミン凝集体結合タンパク質 (2014)
  • 著者名/発表者名: 紀 嘉浩、貫名 信行
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
  • 招待講演