アデノ随伴ウイルスを用いた筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ治療の開発

• 研究課題/領域番号: 25461303
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永田 哲也 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 客員研究員 (50362976)
• 研究分担者: 岡田 尚巳 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00326828) ; 齊藤 崇 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 流動研究員 (40625969)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: エクソン・スキップ / トランスレーショナルリサ ーチ / アンチセンス・オリゴヌク レオチド / アデノ随伴ベクター / デュシェンヌ型筋ジストロ フィー / デュシェンヌ型筋ジストロフィー / アンチセンス・オリゴヌクリオチド

研究成果の概要

ジストロフィン遺伝子の変異によりジストロフィンが欠損して発症するデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）に対して、アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)を用いて、エクソン・スキップの治療法の開発を検討した。U7 snRNAとアンチセンス配列を組み込んだAAV を構築し、細胞において、その効果が確認された。さらにマウスにおいてもエクソン・スキップと蛋白の発現が認められた。また長期持続性も確認された。この方法は、DMDに対するエクソン・スキップ療法を更に発展させる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term efficacy of systemic multiexon skipping targeting dystrophin exons 45-55 with a cocktail of vivo-morpholinos in mdx52 mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Echigoya Y, Aoki Y, Miskew B, Panesar D, Touznik A, Nagata T, Tanihata J, Nakamura A, Nagaraju K, Yokota T
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 4 ページ: e225-e225
  • DOI: 10.1038/mtna.2014.76
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of venous thromboembolism in patients with Duchenne muscular dystrophy: Prospective multicenter 5-year cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Morita H, Daimon M, Kawata T, Nakao T, Lee SL, Hirokawa M, Ebihara A, Nakajima T, Ozawa T, Yonemochi Y, Aida I, Motoyoshi Y, Mikata T, Uchida I, Komori T, Kitao R, Nagata T, Takeda S, Komaki H, Segawa K, Takenaka K, Komuro I.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 191 ページ: 178-80
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of exon skipping in mdx52 mice by 2´-O-methyl- 2-thioribothymidine incorporation into phosphorothioate oligonucleotides (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Inde T, Nagata T, Tanihata J, Kanamori T, Seio K, Takeda S, Sekine M.
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun., 巻: 6 号: 4 ページ: 630-633
  • DOI: 10.1039/c4md00468j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necroptosis drives motor neuron death in models of both sporadic and familial ALS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Re DB, Le Verche V, Yu C, Amoroso MW, Politi KA, Phani S, Ikiz B, Hoffmann L, Koolen M, Nagata T, Papadimitriou D, NagyP, Mitsumoto H, Kariya S, Wichterle H, Henderson CE, Przedborski S.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81(5) 号: 5 ページ: 1001-1008
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of left ventricular noncompaction in patients with Duchenne/Becker muscular dystrophy - Prospective multicenter cohort study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Komuro I (21人中21番目)
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 168 号: 3 ページ: 1900-1904
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.12.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly efficient in vivo delivery of PMO into regenerating myotubes and rescue in laminin-α2 chain-null congenital muscular dystrophy mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nagata T, Yokota T, Nakamura A, Wood MJ, Partridge T, Takeda S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 号: 24 ページ: 4914-4928
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation types and aging differently affect revertant fiber expansion in dystrophic mdx and mdx52 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Echigoya Y, Lee J, Rodrigues M, Nagata T, Tanihata J, Nozohourmehrabad A, Panesar D, Miskew B, Aoki Y, Yokota T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(7) 号: 7 ページ: e69194-e69194
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069194
  • 査読あり
• [学会発表] Duchenne 型筋ジストロフィーに対するエクソン53スキップ治療薬の早期探索的臨床試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也, 齊藤崇, 増田智, 鈴木麻衣子, 中村治雅, 小牧宏文, 武田伸一.
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン53スキップ治療薬の早期探索的臨床試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也, 齊藤崇, 増田智, 鈴木麻衣子, 中村治雅, 小牧宏文, 武田伸一.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] First-in-Human Study of NS-065/NCNP-01; the Morpholino Based Antisense Oligonucleotide for Exon 53 Skipping in Duchenne Muscular Dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nagata T, Masuda S, Aoki Y, Suzuki M, Nakamura H, Komaki H, Takeda S
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 18th Annual meeting
  • 発表場所: Hyatt Regency
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Truncated dystrophin with exon 45-55 deletion induced muscle atrophy and fiber type change through the hyper- nitrosylation of the ryanodine receptor type-1 and constant release of Ca2+ to the cytosol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanihata J, Nagata T, Saito T, Ito N, Aoki Y, Nakamura A, Takeda S.
  • 学会等名: 19th International Congress of the World Muscle Societ
  • 発表場所: Humboldt Graduate School
  • 年月日: 2014-10-07 – 2014-10-10
• [学会発表] Exon45-55を欠失した短縮型dystrophinはRyR1をニトロシル化し、細胞内Ca2＋濃度を上昇させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷端 淳，永田哲也，齊藤 崇，伊藤尚基，中村昭則，武田伸一
  • 学会等名: 第69回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 長崎大学文教キャンパス
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-21
• [学会発表] Duchenne 型筋ジストロフィーに対するエクソン53スキップ治療薬の早期探索的臨床試験 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也，齊藤 崇，清水玲子，谷端淳，青木吉嗣，小牧宏文，武田伸一
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Assessment of the Dystrophin Gene Exon 53 Skipping Using DMD Patient-Derived Fibroblasts for Exploratory Clinical Trial of Antisense Drug NS-065/NCNP-01. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nagata T, Masuda S, Tanihata J, Ohata M, Tamaura A, Kanazawa M, Minami N, Goto K, Hayashi Y, Iwasawa K, Tatezawa K, Fukuda K, Mizutani T, Shimizu R, Suzuki M, Yamaguchi K, Tachimori H, Nishino I, Goto Y, Komaki H, Takeda S.
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 17th Annual meeting
  • 発表場所: Marriott Wardman Park Hotel
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-24
• [学会発表] Exon45-55 を欠失した短縮型dystrophin の機能的役割 の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷端 淳，永田哲也，齊藤 崇，青木吉嗣， 清水裕子，中村昭則，武田伸一
  • 学会等名: 第68 回日本体力医学会
  • 発表場所: 日本教育会館 東京
• [学会発表] Duchenne 型筋ジストロフィーに 対するエクソン53 スキップによる早期探 索的臨床試験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也，齊藤 崇，清水玲子，小牧宏文， 武田伸一
  • 学会等名: 第31 回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル 東京
• [図書] 筋疾患診療ハンドブック：エクソン・スキップ (2013)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也, 武田伸一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
• [産業財産権] アンチセンス 核酸 (2013)
  • 発明者名: 武田伸一，永田哲也，他
  • 権利者名: 武田伸一，永田哲也，他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-09-05
  • 取得年月日: 2014-03-27