肥満・糖尿病が肝がんの発症と腫瘍関連マクロファージの極性に与える影響に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25461333
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 薄井 勲 富山大学, 大学病院, 講師 (50377272)
• 研究分担者: 早川 芳弘 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 准教授 (10541956)
• 連携研究者: 常山 幸一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (10293341)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 肝がん / 肥満 / 糖尿病 / マクロファージ / HIF-1a / 低酸素 / HIF-1 / 肝細胞がん / 腫瘍関連マクロファージ

研究成果の概要

本研究計画では、高脂肪食負荷（HFD）による肥満や糖尿病が肝がんと腫瘍関連マクロファージ（TAM）の極性に与える影響について検討した。マウスに発がん物質DENを投与し、肝がんモデルを作成した。HFDマウスでは通常食マウスと比較して肝がんの数とサイズ、およびTAMの数が増加していた。マクロファージ特異的HIF-1a欠損マウス（KO）をHFDで飼育したところ、肝臓のTAMの活性化M1/M2マーカーが低下していた。KOマウスでは肝がんの数が減少したが、腫瘍のサイズに変化がなかった。以上より、肥満マウスの肝臓ではHIF-1a依存性にTAMが活性され、肝がんの発症を促進していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of SIRT1 in myeloid cells impairs glucose metabolism with enhancing inflammatory response to adipose tissue hypoxia (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takikawa, Isao Usui , Shiho Fujisaka, Masashi Ikutani, Satoko Senda, Shinpei Hattori, Koichi Tsuneyama, Yukiko Koshimizu, Ran Inoue, Ayumi Tanaka-Hayashi, Takashi Nakagawa, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Toshiyasu Sasaoka, Hisashi Mori, Kazuyuki Tobe
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 7 号: 1 ページ: 59-68
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0213-3
  • NAID: 40020774323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a-Dependent and HIF-1a-Independent Manners in Obese Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K..
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56(6) 号: 6 ページ: 1403-1412
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2885-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of divergent effects of astaxanthin on insulin signaling in L6 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiki M, Nishida Y, Ishibashi H, Wada T, Fujisaka S, Takikawa A, Urakaze M, Sasaoka T, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154(8) 号: 8 ページ: 2600-2612
  • DOI: 10.1210/en.2012-2198
  • 査読あり
• [雑誌論文] PACAP Attenuates NMDA-Induced Retinal Damage in Association with Modulation of the Microglia/Macrophage Status into an Acquired Deactivation Subtype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Nakamachi T, Endo K, Seki T, Ohtaki H, Tsuchikawa D, Hori M, Tsuchida M, Yoshikawa A, Matkovits A, Kagami N, Imai N, Fujisaka S, Usui I, Tobe K, Koide R, Takahashi H, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci. 巻: 51(2) 号: 2 ページ: 493-502
  • DOI: 10.1007/s12031-013-0017-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuin 1 activator SRT1720 suppresses inflammation in an ovalbumin-induced mouse model of asthma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Hayashi R, Suzuki K, Imanishi S, Kambara K, Okazawa S, Inomata M, Yamada T, Yamazaki Y, Koshimizu Y, Miwa T, Matsui S, Usui I, Urakaze M, Matsuya Y, Sasahara M, Tobe K.
  • 雑誌名: Respirology 巻: １８ 号: 2 ページ: 332-339
  • DOI: 10.1111/j.1440-1843.2012.02284.x
  • 査読あり
• [学会発表] 肥満における脂肪組織マクロファージの機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 薄井勲，瀧川章子, 戸辺一之
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] Myeloid Cell-specific HIF-1 alpha Deletion Protected against Insulin Resistance with Increased Angiogenesis in High Fat-fed Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Senda S, Okabe K, Usui I, Tobe K.
  • 学会等名: the American Diabetes Association's 75th Scientific Sessions
  • 発表場所: 米国 ボストン市
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] マクロファージSIRT1による糖代謝制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 薄井勲，瀧川章子, 戸辺一之
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関市
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損による食餌性肥満マウスの糖代謝・脂肪組織への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.瀧川章子，Arshad Mahmood，Allah Nawaz，角朝信，山本誠士，常山幸一，岡部圭介，仙田聡子，中川崇，薄井勲，合田亘人，戸辺一之
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 3.瀧川章子，Arshad Mahmood，Allah Nawaz，角朝信，仙田聡子，薄井勲，合田亘人，戸辺一之
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Mahmood A，薄井勲，戸邉一之
  • 学会等名: 日本内分泌学会第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] Myeloid Cell-Specific Deletion of Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha Gene Protected against Diet-Induced Insulin Resistance in Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Fujisaka S, Nakagawa T, Senda S, Aminuddin A, Usui I, Tobe K.
  • 学会等名: 74th scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] 肥満脂肪組織の慢性炎症と低酸素シグナル (2014)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲、瀧川章子、戸辺一之
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 脂肪組織の慢性炎症における低酸素とマクロファージの関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，薄井勲，藤坂志帆，Mahmood A，仙田聡子，Aminuddin，岡部圭介，角朝信，小清水由紀子，戸辺一之
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Depletion of CD206-positive cells is associated with increased white adipose tissue proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aminuddin, Takikawa A, Usui I, Fujisaka S, Mahmood A, Nawaz A, Tobe K
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Myeloid-Specific deletion of Hypoxia-inducible factor 1-alpha gene protected against Diet induced Insulin resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: 9.Mahmood A, Senda S, Nakagawa T, Fujisaka S, Takikawa A, Aminuddin A, Nawaz A, Usui I, Tobe K
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Mahmood A，藤坂志帆，仙田聡子，Aminuddin，中川崇，薄井勲，戸邉一之
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [学会発表] 脂肪組織低酸素とインスリン抵抗性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 薄井勲、藤坂志帆, 瀧川章子、Arshad Mahmood、戸辺一之
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Myeloid cell-specific deletion of SIRT1 enhanced inflammatory response to hypoxia with glucose intolerance (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takikawa, Isao Usui, Satoko Senda, Shiho Fujisaka, Yukiko Koshimizu, Koichi Tsuneyama, Amiuddin, Arshad Mahmood, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Hisashi Mori, Kazuyuki Tobe
  • 学会等名: The American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago
  • 招待講演
• [学会発表] Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a -Dependent and HIF-1a Independent Manners in Obese Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, and Tobe K
  • 学会等名: The American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago
  • 招待講演
• [学会発表] Depletion of Cd206-positive cells is associated with increased WAT proliferation and improved insulin sensitivity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aminuddin, Shiho Fujisaka, Hisashi Mori, Kenji Kohno, Isao Usui, Kazuyuki Tobe.
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄球特異的なHif-1α遺伝子の欠損は糖代謝を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: マハムド アルシャド, 薄井勲, 仙田聡子, 藤坂志帆, 瀧川章子, Aminuddin, 中川崇, 戸邉一之
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ (2016)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲，戸邉一之
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 月刊糖尿病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，薄井 勲，戸邉一之
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医学出版
• [図書] Annual Review糖尿病・内分泌2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲、戸辺一之
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 血管医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲、戸辺一之
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 医学のあゆみ (2014)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲、戸辺一之
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社