２型糖尿病の膵β細胞不全におけるRAGE・糖脂肪毒性・レプチンの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 25461335
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 博 金沢大学, その他部局等, 理事 (00115198)
• 研究分担者: 山本 靖彦 金沢大学, 医薬保健研究域医学系, 教授 (20313637) ; 棟居 聖一 金沢大学, 医薬保健研究域医学系, 助教 (10399040)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 2型糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン / RAGE / 糖脂肪毒性 / 膵β細胞障害 / ２型糖尿病

研究成果の概要

2型糖尿病では膵ランゲルハンス島β細胞からのインスリン分泌が徐々に低下し膵β細胞疲弊が生じる。このメカニズムを解明するため、高血糖による糖毒性物質advanced glycation end-products (AGE)とその細胞膜受容体receptor for AGE (RAGE)に着目し、レプチンシグナル不全のdb/dbマウスを使って検討した。また、マウス膵β細胞由来MIN6細胞を用いて糖脂肪毒性の影響を調べた。レプチン受容体シグナルの遮断と、遊離脂肪酸の暴露によって膵β細胞膜上のRAGE発現誘導が生じ、さらにAGE刺激によって膵β細胞はアポトーシス、インスリン分泌不全に陥ると結論された。

研究成果

• [雑誌論文] Epidermal expression of receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is related to inflammation and apoptosis in human skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwamura M, Yamamoto Y, Kitayama Y, Higuchi K, Fujimura T, Hase T, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Exp Dermatology 25(3): 235-237, 2016 巻: 25(3) 号: 3 ページ: 235-237
  • DOI: 10.1111/exd.12899
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The receptor for advanced glycation end-products is associated with apoptosis of alveolar epithelial cells in hyperoxia exposure in vitro and in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota C, Ishizawa K, Yamada M, Tando Y, Mei H, Takahashi T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Kubo H.
  • 雑誌名: Respiratory Invest 巻: 54(2) 号: 2 ページ: 98-108
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2015.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages of the M2 phenotype contribute to progression in gastric cancer with peritoneal dissemination (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Fushida S, Yamamoto Y, Tsukada T, Kinoshita J, Oyama K, Miyashita T, Tajima H, Ninomiya I, Munesue S, Harashima A, Harada S, Yamamoto H, Ohta T.
  • 雑誌名: Gastric Cancer
  • NAID: 40020959187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic and non-enzymatic post-translational modifications linking diabetes and heart disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 16-17
  • DOI: 10.1111/jdi.12248
  • NAID: 120005821074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 52(4) 号: 4 ページ: 482-491
  • DOI: 10.1165/rcmb.2014-0027oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates the interactivation of nAChRs in sympathetic neurons during high glucose conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chandna AR, Baskaran MN, Chang C, Pennington PR, Mousseau DD, Yamamoto Y, Campanucci VA.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 341-351
  • DOI: 10.1111/ejn.12795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contrasting roles for the receptor for advanced glycation end-products on structural cells in allergic airway inflammation vs. airway hyperresponsiveness. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi A, Miyahara N, Waseda K, Kurimoto E, Fujii U, Tanimoto Y, Kataoka M, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 309 号: 8 ページ: L789-L800
  • DOI: 10.1152/ajplung.00087.2015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Longistatin in tick saliva blocks advanced glycation end-product receptor activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Anisuzzaman, Hatta T, Miyoshi T, Matsubayashi M, Islam MK, Alim MA, Anas MA, Hasan MM, Matsumoto Y, Yamamoto Y, Yamamoto H, Fujisaki K, Tsuji N
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 124 号: 10 ページ: 4429-4444
  • DOI: 10.1172/jci74917
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE expression in tumor-associated macrophages promotes angiogenesis in glioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Zhang L, Zhang IY, Liang J, Wang H, Ouyang M, Wu S, da Fonseca AC, Weng L, Yamamoto Y, Yamamoto H, Natarajan R, Badie B.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74(24) ページ: 7285-7297
  • 査読あり
• [雑誌論文] cAMP ameliorates inflammation in macrophages by modulation of receptor for advanced glycation end-products. (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi S, Yamamoto Y, Munesue S, Igawa H, Harashima A, Saito H, Han H, Watanabe T, Sato H, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 463(1) 号: 1 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1042/bj20140084
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycyrrhizin inhibits traumatic brain injury by reducing HMGB1-RAGE interaction. (2014)
  • 著者名/発表者名: OkumaY, Liu K, Wake H, Liu R, Nishimura Y, Zhong H, Teshigawara K, Haruma J, Yamamoto Y, Yamamoto H, Date I, Takahashi HK, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 85 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thrombomodulin Modulates Dendritic Cells via Both Antagonism of High Mobility Group Protein B1 and an Independent Mechanism (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 63 号: 1 ページ: 57-66
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0595
  • NAID: 130004873109
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maltitol endows foods with lower 3-deoxyglucosone content and less RAGE agonism as a sweetener against sucrose. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuretani A, Kawamura R, Munesue S, Yamamoto Y, Honda J, Yamamoto H
  • 雑誌名: Glycative Stress Res 巻: 1(2) ページ: 25-31
  • NAID: 40021134946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low molecular weight heparin suppresses receptor for advanced glycation end products-mediated expression of malignant phenotype in human fibrosarcoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Watanabe T, Yonekura H, Yamamoto H, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104(6) 号: 6 ページ: 740-749
  • DOI: 10.1111/cas.12133
  • NAID: 120005830605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of receptor for advanced glycation end products by insufficient leptin action triggers pancreaticβ-cell failure in type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Han D, Yamamoto Y, Munesue S, Motoyoshi S, Saito H, Win MT, Watanabe T, Tsuneyama K, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 18(4) 号: 4 ページ: 302-14
  • DOI: 10.1111/gtc.12036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of cell-cell interactions in high mobility group box 1 cytokine activity in human peripheral blood mononuclear cells and mouse splenocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohka Takahashi H, Sadamori H, Liu K, Wake H, Mori S, Yoshino T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Nishibori M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 701(1-3) ページ: 194-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) regulates adipocyte hypertrophy and insulin sensitivity in mice: involvement of Toll-like receptor 2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Monden M, Koyama H, Otsuka Y, Morioka T, Mori K, Shoji T, Mima Y, Motoyama K, Fukumoto S, Shioi A, Emoto M, Yamamoto H, Nishizawa Y, Kurajoh M, Tetsuya Yamamoto T, Inaba M
  • 雑誌名: Ｄｉａｂｅｔｅｓ 巻: 62 号: 2 ページ: 478-489
  • DOI: 10.2337/db11-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validated Liquid Culture Monitoring System for Lifespan Extension of Caenorhabditis elegans through Genetic and Dietary Manipulations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Win MT, Yamamoto Y, Munesue S, Han D, Harada S, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Aging Dis 巻: 4(4) ページ: 178-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE-Mediated Inflammation, Type 2 Diabetes, and Diabetic Vascular Complication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: Front Endocrinol 巻: 4 ページ: 105-105
  • DOI: 10.3389/fendo.2013.00105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-molecular weight fractions of Japanese soy sauce act as a RAGE antagonist via inhibition of RAGE trafficking to lipid rafts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Munesue S, Yamamoto Y, Urushihara R, Inomata K, Saito H, Motoyoshi S, Watanabe T, Yonekura H, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Food Funct. 巻: 4(12) 号: 12 ページ: 1835-1842
  • DOI: 10.1039/c2fo30359k
  • NAID: 120005373515
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病合併症発症におけるグリケーション (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 学会等名: 第50回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] 内在性分泌型RAGEは脳虚血から神経細胞を保護する (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水 有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、大石正博、林 康彦、中田光俊、北尾康子、堀 修、山本 博
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 粘液型脂肪肉腫におけるPPARγの発現と予後因子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内章彦、山本憲男、林 克洋、三輪真嗣、稲谷弘幸、青木 裕、樋口貴史、阿部健作、棟居聖一、山本靖彦、土屋弘行
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] Neuroprotective effects of endogenous secretory rage in ischemic cerebrovasculr diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Munesue S, Yamamoto Y, Harashima A, Oishi M, Hayashi Y, Nakada M, Kitao Y, Hori O, Yamamoto H
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] RAGE of donor iselts is a novel target to improve the efficiency of islet transplantation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunami Y, Yamamoto Y, Munesue S, Yamamoto H
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] Insufficient leptin action induces RAGE expression and triggers pancreatic beta-cell failure in type 2 diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Han D, Yamamoto Y, Munesue S, Harashima A, Yamamoto H
  • 学会等名: 12th International Symposium on the Maillard Reaction 2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] 脳血管保護因子としての内在性分泌型RAGEの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、林康彦、北尾康子、堀修、山本博
  • 学会等名: 第24回日本メイラード学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 内在性分泌型RAGEの血液脳関門を越えてデコイ受容体としての神経細胞保護作用を発揮する (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、大石正博、林康彦、北尾康子、堀修、山本博
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 「膵β細胞のレプチンシグナル不全はRAGEの発現誘導を介して膵β細胞疲弊に関わる (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦、韓冬、棟居聖一、山本博
  • 学会等名: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-06-06
• [学会発表] Absence of mature adipocytes and adipocyte precursor cells in mesentery of Suncus murinus (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yamamoto, Yi Shuang-Qin, Hidehito Saito, Munesue Seiichi, Ozaki Noriyuki, Hiroshi Yamamoto
  • 学会等名: 73th Scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, IL, U.S.A. (Convention Ctr)
• [学会発表] Suncus murinus is a unique animal model lacking mesenteric fat and adipocyte progenitor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yamamoto, Yi Shuang-Qin, Hidehito Saito, Munesue Seiichi, Ozaki Noriyuki, Hiroshi Yamamoto
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術総会
  • 発表場所: 熊本（ホテル日航熊本）
• [学会発表] レプチンシグナル不全はRAGEの発現誘導を介して膵β細胞の糖脂肪毒性を増強する (2013)
  • 著者名/発表者名: 韓冬、山本靖彦、棟居聖一、常山幸一、山本博
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術総会
  • 発表場所: 熊本（ホテル日航熊本）
• [学会発表] A feasible liquid culture assay for monitoring C. elegans lifespan by genetic, dietary and pharmacological interventions (2013)
  • 著者名/発表者名: Thu Thu Win Myat, Yasuhiko Yamamoto, Shinichi Harada, Hiroshi Yamamoto
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜（国際会議場）
• [学会発表] 食品由来AGEによるAGE-RAGEシグナル阻害機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、山本靖彦、漆原涼太、齋藤英仁、本吉創、渡邉琢夫、山本博
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜（国際会議場）
• [学会発表] 在性分泌型RAGEの脳血管保護因子としての機能の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水有、山本靖彦、棟居聖一、原島愛、林康彦、濱田潤一郎、山本博
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜（国際会議場）
• [学会発表] Low-molecular weight heparin inhibits human fibrosarcoma cell proliferation, migration and invasion by blocking RAGE signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: 原島愛、武内章彦、山本靖彦、棟居聖一、山本博
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜（国際会議場）
• [学会発表] 低分子ヘパリンは線維肉腫細胞における後期糖化産物受容体（RAGE）を介する悪性度を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内章彦、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、山本博、土屋弘行
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜（国際会議場）
• [学会発表] 脳血管保護因子としての内在性分泌型RAGEの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水有、山本靖彦、棟居聖一、原島愛、林康彦、濱田潤一郎、山本博
  • 学会等名: 第23回日本メイラード学会学術集会
  • 発表場所: 大阪（ナレッジキャピタルコングレコンベンションセンター）
• [図書] 日本臨床 AGE-RAGE系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原島愛, 棟居聖一, 山本靖彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] BIO Clinica 糖尿病合併症の分子機構：避けられない糖化反応とその終末糖化産物受容体RAGE (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆社
• [図書] BIO Clinica パターン認識受容体RAGEの切断により糖尿病合併症を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 北隆社
• [図書] 日本食生活学会誌 糖化制御と生活習慣病の予防 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦, 棟居聖一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本食生活学会
• [図書] 最新医学 メイラード反応と終末糖化産物AGEs (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] メイラード反応の機構・制御・利用 (監修 宮澤陽夫) 第6章AGE受容体RAGE (2015)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一, 原島愛, 山本靖彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 日本薬理学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦，山本博
  • 出版者: 日本薬理学会
• [図書] アンチ・エイジング医学 特集今後期待される新規バイオマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦, 後藤久典, 山本博
  • 出版者: 日本抗加齢医学会
• [図書] 日本加齢医学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦，後藤久典，山本博
  • 出版者: メジカルレビュー社
• [図書] 日本薬理学会雑誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本靖彦，山本博
  • 出版者: 日本薬理学会雑誌
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ
  • URL: http://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ
  • URL: http://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] オキシトシントランスポーター (2014)
  • 発明者名: 山本博（他5名）
  • 権利者名: 山本博（他5名）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-255721
  • 出願年月日: 2014-12-18