GIP分泌抑制による抗肥満効果の検討

• 研究課題/領域番号: 25461344
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 範雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: インクレチン / GIP / インスリン分泌 / 耐糖能 / 骨代謝 / 肥満 / インスリン抵抗性 / ＧＩＰ / 骨密度 / エストロゲン

研究成果の概要

GIP欠損マウスを用いてGIP分泌減少およびGIP分泌欠損状態での高脂肪食負荷下の肥満やインスリン抵抗性について評価した。糖負荷後のGIP分泌量は、野生型(WT)マウスに比較してGIP欠損ヘテロマウス(GIPgfp/+)で50%低下し、ホモマウス(GIPgfp/gfp)のGIP分泌は認めなかった。60%高脂肪食負荷を行ったところ、GIP分泌量依存性に体重増加および体脂肪量の増加が抑制された。インスリン負荷試験の結果からGIP分泌の減少および欠損はインスリン感受性を増加させた。よって高脂肪食負荷状態下のGIP分泌の抑制は、高脂肪食肥満やインスリン抵抗性を軽減することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sitagliptin monotherapy has better effect on insulinogenic index than glimepiride monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a 52-week, multicenter, parallel-group randomized controlled trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Hamasaki A, Kaneko S, Yasuda K, Ogawa E, Harashima S, Yoneda H, Fujita Y, Kitano N, Nakamura Y, Matsuo F, Shinji M, Hinotsu S, Nakayama T, Inagaki N
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s13098-016-0131-y
  • NAID: 120005758426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Free fatty acid receptor GPR120 is highly expressed in enteroendocrine K-cells of upper small intestine and has a critical role in GIP secretion after fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Harada N, Sasaki K, Yamane S, Iida K, Suzuki K, Hamasaki A, Joo E, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Hashimoto T, Asakawa Y, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 号: 3 ページ: 837-837
  • DOI: 10.1210/en.2014-1653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 5 (FABP5) regulates diet-induced obesity (DIO) via GIP secretion from enteroendocrine K-cells in response to fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibue, K., Yamane, S., Harada, N., Hamasaki, A., Suzuki, K., Joo, E., Iwasaki, K., Nasteska, D., Harada, T., Hayashi, Y., Adachi, Y., Owada, Y., Takayanagi, R. and Inagaki, N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 308 号: 7 ページ: 583-591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early phase glucagon and insulin secretory abnormalities, but not incretin secretion, are similarly responsible for hyperglycemia after ingestion of nutrients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Kuroe A, Watanabe K, Iwasaki M, Hamasaki A, Hamamoto Y, Harada N, Yamane S, Lee S, Murotani K, Deacon CF, Holst JJ, Hirano T, Inagaki N, Kurose T, Seino Y
  • 雑誌名: J Diabetes Complications 巻: 29 号: 3 ページ: 413-421
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fructose induces glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide-1 and insulin secretion: Role of adenosine triphosphate-sensitive K+ channels (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Ogata H, Maekawa R, Izumoto T, Iida A, Harada N, Miki T, Seino S, Inagaki N, Tsunekawa S, Oiso Y, Hamada Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 号: 5 ページ: 522-526
  • DOI: 10.1111/jdi.12356
  • NAID: 120005770745
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enteral supplement enriched with glutamine, fiber, and oligosaccharide modulates incretin and glucagon-like peptide-2 secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Joo E., Muraoka A., Hamasaki A., Harada N., Yamane S., Kondo Y., Suzuki K., Nasteska D., Shibue K., Harada T., Iwasaki K., Tsuji H., Shide K., Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 号: 3 ページ: 302-308
  • DOI: 10.1111/jdi.12289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic reduction of GIP secretion alleviates obesity and insulin resistance under high fat diet condition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nasteska, D., Harada, N., Suzuki, K., Yamane, S., Hamasaki, A., Joo, E., Mori, K., Shibue, K., Harada, T., Inagaki, N.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 7 ページ: 2332-2343
  • DOI: 10.2337/db13-1563
  • NAID: 120005458283
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KATP channel as well as SGLT1 participates in GIP secretion in the diabetic state (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Seino Y, Harada N, Iida A, Suzuki K, Izumoto T, Ishikawa K, Uenishi E, Ozaki N, Hayashi Y, Miki T, Inagaki N, Tsunekawa S, Hamada Y, Seino S, Oiso Y
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 222 号: 2 ページ: 191-200
  • DOI: 10.1530/joe-14-0161
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulatory factor X6 (Rfx6) increases gastric inhibitory polypeptide (GIP) expression in enteroendocrine K-cells and is involved in GIP hypersecretion in high fat diet-induced obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Harada N, Yamane S, Nakamura Y, Sasaki K, Nasteska D, Joo E, Shibue K, Harada T, Hamasaki A, Toyoda K, Nagashima K, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 号: 3 ページ: 1929-1938
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.423137
  • NAID: 120005373090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hospital-based cross-sectional study to develop an estimation formula for 2-hours post-challenge plasma glucose for screening impaired glucose tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Sozu T, Hamasaki A, Yamane S, Muraoka A, Harada T, Shibue K, Nasteska D, Joo E, Sasaki K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 101 号: 2 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2013.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enteral supplement enriched with glutamine, fiber, and oligosaccharide attenuates experimental colitis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Yamane S, Hamasaki A, Harada N, Matsunaga T, Muraoka A, Suzuki K, Nasteska D, Fukushima T, Hayashi T, Tsuji H, Shide K, Tsuda K, Inagaki N
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 29(3):549-55 号: 3 ページ: 549-555
  • DOI: 10.1016/j.nut.2012.09.007
  • NAID: 120005242568
  • 査読あり
• [学会発表] 高脂肪食摂取によるGIP分泌亢進と肥満誘導の機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄
  • 学会等名: 第21回Hind Gut Japan symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸受容体GPR120は上部小腸K細胞に高発現し脂肪摂取後のGIP分泌に深く関与する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 岩崎可南子，佐々木香月，山根俊介，飯田桂子，濱崎暁洋，鈴木和代，城尾恵里奈，ナステスカダニエラ，渋江公尊，原田貴成，平澤明，稲垣暢也.
  • 学会等名: 第29回糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-15
• [学会発表] Free fatty acid receptor GPR120 is highly expressed in enteroendocrine K cells of upper small intestine and has a critical role in GIP secretion after fat ingestion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Harada N, Sasaki K, Yamane S, Iida K, Suzuki K, Hamasaki A, Joo E, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 学会等名: 50th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna, Austria.
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-17
• [学会発表] Inhibition of GIP receptor signalling in adipose tissue reduces insulin resistance in high fat diet-induced obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Harada N, Fukushima T, Hamasaki A, Yammane S, Iwasaki K, Nasteska D, Shibue K, Harada T, Suzuki K, Inagaki N.
  • 学会等名: 50th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna, Austria.
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-17
• [学会発表] The role of GIP in high fat diet-induced obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Inagaki N.
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes, Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織におけるGIPシグナルが高脂肪食摂取下の肥満やインスリン抵抗性に及ぼす影響. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田貴成, 原田範雄, 城尾恵里奈, 福島徹, 岩崎可南子, 浜崎暁洋, 山根俊介, Nasteska Daniela, 渋江公尊, 鈴木和代, 稲垣暢也.
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] GIP-GFPノックインマウスを用いたGIP分泌K細胞の局在と遺伝子発現の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩崎可南子, 原田範雄, 佐々木香月, 鈴木和代, 山根俊介, 浜崎暁洋, 城尾恵里奈, Nasteska Daniela, 渋江公尊, 原田貴成, 稲垣暢也.
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] GIP and high-fat diet-induced obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N.
  • 学会等名: 5th Scientific Meeting of AASD in conjunction with 2013 ICDM.
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 招待講演
• [学会発表] Distribution of fatty acid binding receptors in GIP-secreting K cells in the small intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Harada N, Suzuki K, Yamane S, Hamasaki A, Sasaki K, Nasteska D, Joo E, Shibue T, Harada T, Inagaki N.
  • 学会等名: The 49th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
• [学会発表] Lowering GIP secretion has beneficial role in reducing obesity and insulin resistance without impairing glucose tolerance and osteogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daniela N, Harada N, Yamane S, Suzuki K, Hamasaki A, Joo E, Sasaki K, Shibue K, Harada T, Inagaki N.
  • 学会等名: The 73th American Diabetes Association's scientific sessions
  • 発表場所: Chicago, USA.
• [学会発表] The effect of GIP on high-fat induce obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Hamasaki A, Inagaki N.
  • 学会等名: 26th Spring Congress of Korean Diabetes Association/1st Korea-Japan Diabetes Forum
  • 発表場所: Jeju, Korea.
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪摂取と肥満. (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [図書] 【糖尿病 基礎分野での進歩】 糖尿病治療標的としてのGタンパク質共役脂肪酸受容体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三小田 亜希子, 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Annual Review糖尿病・代謝・内分泌 2016巻
• [図書] 【インクレチン薬による糖尿病治療の革新-基礎と臨床の架け橋-】 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 最新医学 71巻1号
• [図書] 【糖尿病治療新時代-糖尿病治療のupdate-】 新しい糖尿病治療薬の現状と開発動向 週1回投与DPP-4阻害薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床 73巻12号
• [図書] 【糖尿病の療養指導Q&A】 週1回投与型DPP-4阻害薬の特徴と利便性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: プラクティス 32巻5号
• [図書] 【グルカゴンの分泌調節と作用】 GLP-1の生成と分泌について. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 稲垣暢也.
  • 出版者: 内分泌・糖尿病・代謝内科
• [図書] 【DPP-4阻害薬登場後の糖尿病治療の変化】 インクレチン関連薬の作用機序, カレントテラピー (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 稲垣暢也.
  • 出版者: ライフメディコム
• [図書] 【糖尿病-診断・治療Update-】 GLP-1受容体作動薬による治療, 最新医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 稲垣暢也.
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 【糖尿病治療薬Q&A-最新のSGLT-2阻害薬を含め賢く使い分ける-】 DPP-4阻害薬の作用機序、種類、代謝・排泄について. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田範雄, 稲垣暢也.
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 糖尿病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本糖尿病学会