膵β細胞新生における遺伝子発現調節機 構の解析と再生医療 への応用

• 研究課題/領域番号: 25461348
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 宮塚 健 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60622363)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 糖尿病 / 膵発生 / 再生医療 / インクレチン / β細胞 / reprogramming / GLP-1 / Gpr158 / Pdx1 / Neurog3 / Mara / neogenesis / インスリン / マイクロアレイ / 転写因子 / β細胞分化 / β細胞新生

研究成果の概要

Insulin-Timerマウスの胎生期膵臓から新生β細胞および成熟β細胞を単離し、TaqMan arrayにより膵臓特異的遺伝子を定量した結果、新生β細胞ではGLP-1受容体が発現していた。このことからGLP-1シグナルがβ細胞新生過程に何らかの役割を果たしていると考え、GLP-1受容体を外因性に誘導する遺伝子改変マウスを作成した結果、ガストリンおよびGLP-1受容体刺激薬(Exendin-4)存在下に腺房細胞からβ細胞へのリプログラミングが誘導されることが明らかとなった（Sasaki S et al. Diabetologia 2015;58:2582-2591）。

研究成果

• [雑誌論文] Chronology of endocrine differentiation and beta-cell neogenesis [Review] (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyatsuka T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 3 ページ: 205-211
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0601
  • NAID: 130005140787
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sustained expression of GLP-1 receptor differentially modulates beta-cell functions in diabetic and nondiabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo F, Miyatsuka T, Sasaki S, Takahara M, Yamamoto Y, Shimo N, Watada H, Kaneto H, Gannon M, Matsuoka TA, Shimomura I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 471 号: 1 ページ: 68-74
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.177
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5. Activation of GLP-1 and gastrin signalling induces in vivo reprogramming of pancreatic exocrine cells into beta cells in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Miyatsuka T, Matsuoka TA, Takahara M, Yamamoto Y, Yasuda T, Kaneto H, Fujitani Y, German MS, Akiyama H, Watada H, Shimomura I.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 号: 11 ページ: 2582-2591
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3728-z
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronological analysis with fluorescent timer reveals unique features of newly generated β-cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyatsuka T, Matsuoka TA, Sasaki S, Kubo F, Shimomura I, Watada H, German MS, Hara M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 10 ページ: 3388-3393
  • DOI: 10.2337/db13-1312
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 糖尿病再生医療に向けた膵 β 細胞新生・成熟機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮塚 健
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Chronology of β cell neogenesis for cure of diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮塚 健, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] Parturition events terminate endocrine neogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Miyatsuka, Masaki Miura, Hirotaka Watada, Michael S. German
  • 学会等名: International Conference on Diabetes and Metabolism (ICDM2013)
  • 発表場所: 韓国