ｃＡＭＰによるインスリン分泌増強におけるグルタミン酸シグナルの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 25461351
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高橋 晴美 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 特命講師 (50546489)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン分泌 / インクレチン / cAMP / グルタミン酸

研究成果の概要

グルコース代謝により産生されるグルタミン酸のインクレチンによるインスリン分泌増強における役割について検討した。インクレチンによりインスリン顆粒内のグルタミン酸含量が増加するが、この増加はプロテインキナーゼA依存的であった。また、小胞型グルタミン酸トランスポーターを介したインスリン顆粒へのグルタミン酸の取り込みがインクレチンによるインスリン分泌増強に必要であった。病態モデル動物由来の膵島を用いた検討からグルコースによるグルタミン酸産生とインクレチンに対する応答性が相関しており、グルタミン酸シグナルが糖尿病の病態生理と密接に関連していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Beta-cell gulutamate signaling: Its role in incretin-induced insulin secretion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Gheni G, Takahashi H, Seino S
  • 雑誌名: J Diabet Investig 巻: 7 号: S1 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1111/jdi.12468
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure and functional roles of Epac2 (Rapgef4) (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K, Shibasaki T, Takahashi H, Seino S
  • 雑誌名: Gene 巻: 505 号: 2 ページ: 577-583
  • DOI: 10.1016/j.gene.2015.09.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liraglutide improves pancreatic beta cell mass and function in alloxan-induced diabetic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Minami K, Kudo M, Iemoto K, Takahashi H, Seino S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 5 ページ: e0126003-e0126003
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SU薬 発見と開発の歴史 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋晴美、清野 進
  • 雑誌名: Diabetes Strategy 巻: 5 ページ: 132-138
• [雑誌論文] Role of Epac2A/Rap1 Signaling in Interplay Between Incretin and Sulfonylurea in Insulin Secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Park JH, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Song DK, Seino S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 4 ページ: 1262-1272
  • DOI: 10.2337/db14-0576
  • NAID: 40020753234
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] cAMPとスルホニル尿素薬の相互作用によるEpac2Aの活性化とそのインスリン分泌における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋晴美、高橋利匡、柴崎忠雄、清野 進
  • 雑誌名: Annual Review 2015糖尿病・代謝・内分泌 巻: - ページ: 5-11
• [雑誌論文] インスリン分泌を増強するシグナルのインタープレイとその臨床的示唆 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙橋晴美、グプルジャン ゲニ、清野 進
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33 ページ: 124-126
• [雑誌論文] Glutamate acts as a key signal linking glucose metabolism to incretin/cAMP action to amplify insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Ogura M, Iwasaki M, Yokoi N, Minami K, Nakayama Y, Harada K, Hastoy B, Wu X, Takahashi H, Kimura K, Matsubara T, Hoshikawa R, Hatano N, Sugawara K, Shibasaki T, Inagaki N, Bamba T, Mizoguchi A, Fukusaki E, Rorsman P, Seino S
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 9 号: 2 ページ: 661-673
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.09.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Actin dynamics regulated by the balance of neuronal wiskott-aldrich syndrome protein (N-WASP) and cofilin activities detelmines the biphasic response of glucose-induced insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Uenishi E, Shibasaki T, Takahashi H, Seki C, Hamaguchi H, Yasuda T, Tatebe M, Oiso, Y, Takenawa T, Seino S.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 36 ページ: 25851-25864
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.464420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antidiabetic Sulfonylureas and cAMP cooperatively activate Epac2A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Inoue N, Furuya T, Seino S
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 6 号: 298
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004581
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膵島におけるGLP-1受容体シグナルとその異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙橋晴美、清野進
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 24 ページ: 655-662
• [雑誌論文] Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) regulates glucose-stimulated insulin secretion via modulation of F-actin (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahara S
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: なし 号: 5 ページ: 1088-1097
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2849-5
  • 査読あり
• [学会発表] インスリン分泌におけるグルタミン酸シグナルの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋晴美、グプルジャン ゲニ、山口拓郎、横井伯英、清野 進
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Combinatorial effects of incretin and sufonylurea or glinide drugs on insulin secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Seino S
  • 学会等名: Incretin 2015
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-07-31
  • 国際学会
• [学会発表] Interplay between incretin and sulfonylurea through Epac2A/Rap1 signaling in insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Park J-H, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Song D-K, Seino S
  • 学会等名: 10th IDF-WPR Congress 2014/ 6th AASD Scientific Meeting
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-24
• [学会発表] インクレチンとスルホニル尿素薬の併用によるインスリン分泌増強作用におけるEpac2A/Rap1シグナルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙橋晴美、柴崎忠雄、髙橋利匡、日高志保美、小野愛夏、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] スルホニル尿素（SU）薬とcAMPの協調作用によるEpac2A活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、髙橋利匡、髙橋晴美、菅原健二、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] アロキサン糖尿病マウスにおけるリラグルチドの膵β細胞に対する効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村香楠子、南幸太郎、髙橋晴美、工藤麻耶、北野谷寿人、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] DPP-4阻害薬とSU薬の併用効果と重症低血糖：SU薬の種類による層別解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村香織、矢部大介、久保田章、黒瀬健、高橋晴美、高橋利匡、柴崎忠雄、清野進、清野裕
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A signaling in insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Ono A, Takahashi T, Seino S
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Identification and characterization of the binding site and properties of antidiabetic sulfonylurea drugs in the cAMP sensor Epac2A
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Seino S
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2 in insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Seino S
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Epac2/Rap1を介したインスリン分泌における下流シグナルの探索
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、堰千紘、髙橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] アロキサン誘導糖尿病マウスの膵β細胞に対するリラグルチドの効果
  • 著者名/発表者名: 工藤麻耶、南幸太郎、田村香楠子、北野谷寿人、家本啓佑、髙橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Critical Role of Actin Dynamics Regulated by N-WASP and Cofilin in the Biphasic Response of Glucose-Induced Insulin Secretion
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Uenishi E, Takahashi H, Oiso Y, Seino S
  • 学会等名: American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Sulfonylureas act as an enhancer of Epac2 activation in cAMP-induced insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Seino S
  • 学会等名: American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A signaling in insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Ono A, Takahashi T, Seino S
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Evaluation of the effect of liraglutide on beta cell fate in alloxan diabetic mice by tamoxifen-inducible Cre/loxP system
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Minami K, Takahashi H, Kudo M, Kitanoya H, Seino S
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] The role of Malate-aspartate shuttle derived glutamate in incretin potentiated insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Iwasaki M, Ogura M, Minami K, Yokoi N, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Seino S
  • 学会等名: 5th International Uyghur Academy Conference
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] Interaction of incretin and sulfonylurea through Epac2A in insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Shibasaki T, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Seino S
  • 学会等名: 2013 International Conference on Diabetes and Metsbolism & 5th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] インクレチンとSU薬の相互作用におけるEpac2A/Rap1シグナルの役割
  • 著者名/発表者名: 髙橋晴美、柴崎忠雄、日高志保美、小野愛夏、高橋利匡、清野進
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Clarification of molecular mechanism underlying Epac2A activation by antidiabetic sulfonylurea drugs
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Takahashi T, Takahashi H, Sugawara K, Seino S
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸