β細胞機能の維持に必須な転写因子MafAのリン酸化の破綻とβ細胞の疲弊の分子機構

• 研究課題/領域番号: 25461353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 片岡 浩介 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (20262074)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 糖尿病 / 細胞内シグナル伝達 / 遺伝子発現制御 / 膵β細胞機能不全 / リン酸化 / 転写制御因子 / シグナル伝達 / 遺伝子発現

研究成果の概要

２型糖尿病の進行の過程で、インスリンを分泌するβ細胞の機能が低下することが、根治を困難にしている。機能低下の仕組みは不明であるので、その解明のために、β細胞に必須な転写因子MafAと、β細胞機能の関係性を検討した。
MafAのリン酸化は転写因子Beta2との相互作用にも必須なことを明らかにし、β細胞の転写システムの理解が深まった。また、MafAをリン酸化する責任キナーゼは複数存在し、２型糖尿病モデルマウスdb/dbを用いて、糖尿病の進行に伴ってそれらの細胞内局在やタンパク量が変化することを見出した。これらのキナーゼの制御機構を解明することで、機能不全の分子機構の解明と治療の可能性が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphorylation of MafA enhances interaction with Beta2/NeuroD1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Han, S.-i, Y. Tsunekage, K. Kataoka
  • 雑誌名: Acta Diabetologica 巻: - 号: 4 ページ: 651-660
  • DOI: 10.1007/s00592-016-0853-1
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription Factor MafB coordinates epidermal keratinocyte differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Miyai, M. Hamada, T. Moriguchi, J. Hiruma, A. Kamitani-Kawamoto, H Watanabe, M. Hara-Chikuma, K. Takahashi, S. Takahashi, K Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gata3 cooperates with Gcm2 and MafB to activate parathyroid hormone gene expression by interacting with SP1 (2015)
  • 著者名/発表者名: SI. Han, Y. Tsunekage and K. Kataoka
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 409 ページ: 113-120
  • DOI: 10.1016/j.mce.2015.04.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dimeric combinations of MafB, cFos and cJun control the apoptosis-survival balance in limb morphogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: N. suda, T. Itoh, R. Nakato et. al.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 14 ページ: 2885-2894
  • DOI: 10.1242/dev.099150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵島β細胞特異的転写因子MafAの多重リン酸化による細胞増殖制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金井賢一、片岡浩介
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Gata3はSP1との相互作用を介してMafB及びGcm2と協調的に副甲状腺ホルモン遺伝子の発現を活性化する (2015)
  • 著者名/発表者名: 韓松伊、常陰幸乃、片岡浩介
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01