亜鉛トランスポーター制御による２型糖尿病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25461364
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 藤谷 与士夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30433783)
• 研究分担者: 福中 彩子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 研究員 (60586402)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 糖尿病 / 膵β細胞 / 亜鉛 / 亜鉛トランスポーター / 糖尿病の病態 / 糖尿病治療

研究成果の概要

Znt8に依存して膵β細胞から分泌される亜鉛イオンは、肝細胞において、インスリン-インスリン受容体複合体のクラスリンに依存したendocytosisを阻害することにより、肝インスリンクリアランスを抑制することが明らかとなった。
また、Zip13KOマウスの皮下組織においてベージュ脂肪細胞が増加することをこれまでに見出していた。本研究では、脂肪細胞褐色化におけるZip13の役割について解析を行った。その結果、ZIP13は細胞・個体レベルで脂肪細胞褐色化を抑制することを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] USCF(米国)
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ.,Inomata M., et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased intramyocellular lipid/impaired insulin sensitivity is associated with altered lipid metabolic genes in muscle of high responders to a high-fat diet. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakehi S, Tamura Y, Takeno K, Sakurai Y, Kawaguchi M, Watanabe T, Funayama T, Sato F, Ikeda S, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 310 号: 1 ページ: 32-40
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00220.2015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 5. Activation of GLP-1 and gastrin signalling induces in vivo reprogramming of pancreatic exocrine cells into beta cells in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Miyatsuka T, Matsuoka TA, Takahara M, Yamamoto Y, Yasuda T, Kaneto H, Fujitani Y, German MS, Akiyama H, Watada H, Shimomura I.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 号: 11 ページ: 2582-2591
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3728-z
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression mechanism of tryptophan hydroxylase 1 in mouse islets during pregnancy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida H, Ogihara T, Min MK, Hara A, Kim YG, Fujimaki K, Tamaki M, Fujitani Y, Kim H, Watada H.
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 巻: 55 (1) 号: 1 ページ: 41-53
  • DOI: 10.1530/jme-14-0299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SET7/9 Enzyme Regulates Cytokine-induced Expression of Inducible Nitric-oxide Synthase through Methylation of Lysine 4 at Histone 3 in the Islet β Cell. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki K, Ogihara T, Morris DL, Oda H, Iida H, Fujitani Y, Mirmira RG, Evans-Molina C, Watada H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 27 ページ: 16607-18
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.661777
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Minireview: Autophagy in pancreatic beta cells and its implication in diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watada H, Fujitani Y
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 29 号: 3 ページ: 338-348
  • DOI: 10.1210/me.2014-1367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human IAPP-induced pancreatic β cell toxicity and its regulation by autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigihara N, Fukunaka A, Hara A, Komiya K, Honda A, Uchida T, Abe H, Toyofuku Y, Tamaki M, Ogihara T, Miyatsuka T, Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M, Uchiyama Y, Yoshimori T, Eberhardt NL, Fujitani Y, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 8 ページ: 3634-44
  • DOI: 10.1172/jci69866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of spondylocheirodysplastic Ehlers-Danlos syndrome caused by mutant ZIP13 proteins. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bin et al.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 6 号: 8 ページ: 1028-1042
  • DOI: 10.15252/emmm.201303809
  • 査読あり
• [雑誌論文] 亜鉛と糖尿病 (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki Tamaki
  • 雑誌名: 日本衛生学雑誌 巻: 69 号: 1 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1265/jjh.69.15
  • NAID: 130003394510
  • ISSN: 0021-5082, 1882-6482
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The diabetes-susceptible gene SLC30A8/ZnT8 regulates hepatic insulin clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki, M., Fujitani, Y, Uchida, T., Tamura, Y., Takeno, K., Kawaguchi, M., Watanabe, T., Hara, A., Ogihara, T., Shimizu, T., Mita, T., Hirose, T., Ohara-Imaizumi, M., Abe, T., Kiyonari, H., Hojyo, S., Fukada, T., Nagamatsu, S., Hirano, T., Kawamori, R., Watada, H.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 号: 10 ページ: 4513-4524
  • DOI: 10.1172/jci68807
  • 査読あり
• [学会発表] Zinc transporter ZIP13 regulates adipocyte browning (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukunaka A
  • 学会等名: The 93rd annual meeting of the physiology society of Japan
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] エーラス・ダンロス症候群原因遺伝子Zip13による脂肪細胞褐色化制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 免疫病の発症機構研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター
  • 年月日: 2015-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Zip13による脂肪細胞褐色化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福中彩子
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2015-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Human IAPP impairs the success of islet transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara A
  • 学会等名: 51st EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Stockholm（Sweden）
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] 2型糖尿病における新たな治療標的：IAPPと亜鉛シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 福中彩子
  • 学会等名: 第15回islet biology研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛トランスポーターZIP13による脂肪細胞褐色化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福中彩子
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Beta-to-PP cell de-differentiation and deficiency in zinc/insulin co-secretion as novel mechanisms of beta-cell failure in diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: 熊本大学発生医学研究所リエゾンラボ研究会HIGOプログラム最先端研究セミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] Fate conversion of beta cells induced by persistent hyperglycemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Role of autophagy in pancreatic βcells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y, Watada H
  • 学会等名: 2014 Northeastern Asian Symposium on Autophagy
  • 発表場所: Busan (South Korea)
  • 年月日: 2014-12-19 – 2014-12-21
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子と亜鉛トランスポーターによる細胞分化と糖代謝の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 群馬大学生体調節研究所 内分泌・代謝学共同利用共同研究拠点セミナー
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Zinc transporter-8 regulates hepatic insulin clearance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会, シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Zn, diabetes and ZnT8 (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: ISZB (International Society for Zinc Biology) 2014 meeting
  • 発表場所: Asilomar, CA, USA
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of autophagy in pancreatic b cell function and type 2 diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会, シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病感受性遺伝子SLC30A8/ZnT8は肝インスリンクリアランスを制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第５６回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] New players regulating pancreatic beta-cell function and their roles in diabetes
  • 著者名/発表者名: Yoshio Fujitani
  • 学会等名: 第１3回国際形態学会シンポジウム
  • 発表場所: Niigata
  • 招待講演
• [図書] 亜鉛によるインスリン分解の制御 Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] IAPPによる膵β細胞障害. 糖尿病学2015. (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] Zinc and its role in the pathogenesis of type 2 diabetes. Zinc Signals in Cellular Functions and Disorders, eds by Fukada T, Kambe T, , (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujitani Y, Tamaki M, Fukunaka A, Watada H.
  • 出版者: Springer, Tokyo (Japan),
• [備考] 亜鉛のながれによる糖代謝制御の研究
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/k4.html
• [備考] 順天堂大学代謝内分泌内科学 基礎研究
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/k4.html
• [備考] 糖尿病発症における亜鉛の役割を解明
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/albums/abm.php?f=abm00001125.pdf&n=news03.pdf
• [備考] 藤谷与士夫准教授らの研究がJＣＩに掲載され、同雑誌の表紙を飾りました。
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/news28.html