新規原因遺伝子PSCK9による家族性高コレステロール血症のアポ蛋白代謝異常の解明

• 研究課題/領域番号: 25461379
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究
• 研究代表者: 池脇 克則 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, その他部局等, 教授 (40287199)
• 研究分担者: 綾織 誠人 防衛医科大学校, 医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究・病院, 助教 (70532464) ; 川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
• 連携研究者: 川尻 剛照 金沢大学, 大学病院, 講師 (90345637)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 家族性高コレステロール血症 / PCSK9 / アポ蛋白B / 安定同位体 / トレーサー / FH / IDOL / stable isotope / tracer

研究成果の概要

PCSK9変異(E32K)ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者2名にトレーサー実験を実施した。VLDL apoBの異化速度(FCR)は健常者に比較して56％遅延し産生速度(PR)は134%増加した。IDL apoB FCRは52%遅延しPRは87%増加した。LDL apoB FCRは52%遅延しPRは不変であった。1名の患者ではアトロバスタチン治療によりVLDL、IDL、LDL apoB FCRは著明に改善した。VLDLはIDLに変換されすレムナントに移行する傾向があった。PCSK9変異によるFH患者はLDL受容体異常によるFH患者とは異なる代謝異常を有することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Probucol Oxidized Products, Spiroquinone and Diphenoquinone, Promote Reverse Cholesterol Transport in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yakushiji E, Ayaori M, Nishida T, Shiotani K, Takiguchi S, Nakaya K, Uto-Kondo H, Ogura M, Sasaki M, Yogo M, Komatsu T, Lu R, Yokoyama S, Ikewaki K
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 ページ: 591-597
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Beneficial Effects of Exercise-Based Cardiac Rehabilitation on High-Density Lipoprotein-Mediated Cholesterol Efflux Capacity in Patients with Acute Coronary Syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Koba S, Ayaori M, Uto-Kondo H, Furuyama F, Yokota Y, Tsunoda F, Shoji M, Ikewaki K, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: in press
  • NAID: 130005160386
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Repeated treatments with rituximab in a patient with amyloid-like IgM deposition neuropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadoya M, Kadoya A, Onoue H, Ikewaki K, Shimizu J, Kaida K.
  • 雑誌名: Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 巻: 3 ページ: 220-220
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuromyelitis optica overlapping systemic sclerosis with anti-centromere antibodies (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi K, Kaida K, Togashi N, Onoue H, Ikewaki K.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 353 ページ: 191-192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An atypical case of anti-NMDA receptor encephalitis: predominant parkinsonism and persisting micrographia without oro-facial dyskinesia (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadoya M, Kadoya A, Onoue H, Ikewaki K, Kaida K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 54 ページ: 1927-1932
  • NAID: 130005090922
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-density lipoprotein cholesterol efflux capacity as a relevant predictor of atherosclerotic coronary disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Ayaori M, Uto-Kondo H, Nakajima T, Mutoh M, Ikewaki K
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 242 ページ: 318-322
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intensive lipid lowering therapy with titrated rosuvastatin yields greater atherosclerotic aortic plaque regression: Serial magnetic resonance imaging observations from RAPID study. (2014)
  • 著者名/発表者名: 76.Yogo, M., Sasaki, M., Ayaori, M., Kihara, T., Sato, H., Takiguchi, S., Uto-Kondo, H., Yakushiji, E., Nakaya, K., Komatsu, T., Momiyama, Y., Nagata, M., Mochio, S., Iguchi, Y. and Ikewaki, K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 232 ページ: 31-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo kinetic studies to further understand pathogenesis of abnormal lipoprotein metabolism in chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikewaki k
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 18 ページ: 261-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic overexpression of idol increases circulating protein convertase subtilisin/kexin type 9 in mice and hamsters via dual mechanisms: sterol regulatory element-binding protein 2 and low-density lipoprotein receptor-dependent pathways. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Terao Y, Ayaori M, Uto-Kondo H, Iizuka M, Yogo M, Hagisawa K, Takiguchi S, Yakushiji E, Nakaya K, Ogura M, Komatsu T, Ikewaki K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 1171-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezetimibe enhances macrophage reverse cholesterol transport in hamsters: contribution of hepato-biliary pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uto-Kondo H, Ayaori M, Sotherden GM, Nakaya K, Sasaki M, Yogo M, Komatsu T, Takiguchi S, Yakushiji E, Ogura M, Nishida T, Endo Y, Ikewaki K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 184 ページ: 1247-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrulline increases cholesterol efflux from macrophages in vitro and ex vivo via ATP-binding cassette transporters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uto-Kondo H, Ayaori M, Nakaya K, Takiguchi S, Yakushiji E, Ogura M, Terao Y, Ozasa H, Sasaki M, Komatsu T, Sotherden GM, Hosoai T, Sakurada M, Ikewaki K.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 55 ページ: 32-9
  • NAID: 130004466761
  • 査読あり
• [学会発表] HDL function as an emerging risk factor for coronary artery disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 池脇克則
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Current status of lipid control in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Ikewaki
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] レボチロキシン減量により心房細動の心拍数が改善した慢性心不全の１例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤康弘、西田尚史、綾織誠人、小松知広、佐々木誠、池脇克則
  • 学会等名: 第63回日本老年医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-03-12
• [学会発表] Efficacy and Safety of Lomitapide in Japanese Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia on Concurrent Lipid-Lowering Therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Mariko Harada-Shiba, Masayuki Yoshida, Katsunori Ikewaki, Atsushi Nohara, Koji Yanagi, Yoshihiko Ostubo , Pam Foulds, Mark Sumeray
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2015-11-08
• [学会発表] Hepatic Overexpression of Endothelial Lipase Induces a Markedly Low HDL-Cholesterol but Maintains Macrophage Reverse Cholesterol Transport in Mice in an ABCA1-dependent Fashion (2015)
  • 著者名/発表者名: Shunichi Takiguchi, Makoto Ayaori, Harumi Uto-Kondo, Emi Yakushiji, Kazuhiro Nakaya , Makoto Sasaki, Tomohiro Komatsu, Masumi Kamiyama, Takafumi Nishida, Katsunori Ikewaki
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlandp
  • 年月日: 2015-11-08
• [学会発表] ペースメーカー留置後の重症三尖弁閉鎖不全症が収縮性心膜炎様の血行動態を呈し、設定心拍数変更により改善を示した1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石塚麻菜美、西田尚史、小松知広、綾織誠人、遠藤康弘、佐々木誠、池脇克則
  • 学会等名: 第62回日本老年医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ阻害薬フェブリックは高尿酸血症の血管内皮機能改善作用を有する (2015)
  • 著者名/発表者名: 綾織誠人、小松知広、西田尚史、桜田真己、池脇克則
  • 学会等名: 第19回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 末期腎不全患者におけるビタミンＥのHDL機能改善作用の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤春美、宗正敏、綾織誠人、小松知広、西田尚史、射手矢巌、藤井良一、池脇克則
  • 学会等名: 第19回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] The Changing Landscape of Residual Risk A Japanese Perspective (2015)
  • 著者名/発表者名: 池脇克則
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンＥは末期腎不全患者のHDLによるコレステロール引き抜き能を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 近藤春美，宗正敏，綾織誠人、神山真澄、小松知広、西田尚史，射手矢巌、藤井良一、池脇克則
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] Roles of Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibitor, Lomitapide, in the Treatment of Familial Hypercholesterolemia Symposium (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Ikewaki
  • 学会等名: The Satellite Symposium of the ISA 2015 in Tokyo
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Hepatic Overexpression of Endothelial Lipase Induces a Markedly Low HDL-Cholesterol but Maintains Macrophage Reverse Cholesterol Transport in Mice in an ABCA1-dependent fashion (2015)
  • 著者名/発表者名: Shunichi Takiguchi, Makoto Ayaori, Harumi Uto-Kondo, Emi Yakushiji, Kazuhiro Nakaya , Makoto Sasaki, Tomohiro Komatsu, Masumi Kamiyama, Takafumi Nishida, Katsunori Ikewaki
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] A Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Improves Endothelial Function as Evaluated by Flow-Mediated Vasodilatation in Hyperuricemic Patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ayaori, Makoto Sasaki, Tomohiro Komatsu, Takafumi Nishida, Masami Sakurada, Katsunori Ikewaki
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Beneficial Effects of Exercise-based Cardiac Rehabilitation on HDL function in Patients with Coronary Artery Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinji Koba, Makoto Ayaori, Harumi Kondo, Yuya Yokota, Fumiaki Furuyama, Fumiyoshi Tsunoda, Makoto Shoji, Katsunori Ikewaki, Youichi Kobayashi
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Beneficial Effects of Exercise-based Cardiac Rehabilitation on HDL-mediated Cholesterol Efflux Capacity in Patients with Acute Coronary Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinji Koba, Makoto Ayaori, Harumi Kondo, Yuya Yokota, Fumiaki Furuyama, Fumiyoshi Tsunoda, Makoto Shoji, Katsunori Ikewaki, Youichi Kobayashi:
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [学会発表] LDL受容体ユビキチン転位酵素IDOLの肝臓過剰発現は血中PCSK9増加を介し高LDL血症を増強する―SREBP/LDL受容体依存性経路の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 綾織誠人、佐々木誠、寺尾吉生、近藤春美、池脇克則
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical relevance of HDL functions; findings from Japanese population. English Session 2 HDL update 2014 –from basic science to therapeutic horizons - (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Ikewaki, Tetsuya Ishikawa, Masatoshi Mune, Shinji Koba, Harumi Kondo, Makoto Ayaori
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] ネガティブリスクとしてのHDL：量から質へのパラダイムシフト (2014)
  • 著者名/発表者名: 綾織誠人、近藤春美、池脇克則
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Ezetimibe enhances macrophage reverse cholesterol transport in Golden Syrian hamsters (2013)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ayaori
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: アムステルダム、オランダ
• [学会発表] torvastatin reduces atherosclerotic plaque inflammation and serum high-sensitivity CRP levels in patients with carotid atherosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Komatsu
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: ダラス、米国
• [学会発表] Ezetimibe enhances macrophage reverse cholesterol transport in hamsters independent of transintestinal cholesterol efflux pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Komatsu
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: ダラス、米国
• [図書] 臨床検査ガイド (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠藤康弘、池脇克則
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: 文光堂