副腎アルドステロン合成酵素の発現制御を基盤とした糖尿病性腎症の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25461381
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅原 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90270834)
• 連携研究者: 伊藤 貴子 東北大学, 病院, 助教 (10375173) ; 工藤 正孝 東北大学, 病院, 准教授 (20509583) ; 箱田 明子 JR仙台病院, 小児科, 医長 (70509398) ; 松田 謙 石巻赤十字病院, 内科, 副部長 (60645935)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルドステロン / 糖尿病 / 高血圧 / CYP11B2 / 遺伝子改変マウス / DNAマイクロアレイ / 糖尿病性腎症 / 創薬

研究成果の概要

本研究で我々は、ヒト副腎H295R細胞においてD-glucoseによる高血糖刺激が、転写因子Nurr-1を介してアルドステロン合成酵素（CYP11B2）遺伝子のプロモーター活性・mRNA発現を増強し、その結果としてアルドステロン分泌を亢進させることを初めて明らかにした。本研究結果から、糖尿病患者における高血糖状態が、アルドステロンの分泌増加を介して高血圧・動脈硬化や糖尿病性腎症の進展に関与している可能性が強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hydroxylation of methylated DNA by TET1 in chondrocyte differentiation of C3H10T1/2 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Shimada H, Yazawa K, Sato I, Imai Y, Sugawara A, Yokoyama A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: 5 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 組織特異的な転写制御をつかさどるヒストン修飾因子複合体 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横山 敦、菅原 明
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 号: 5 ページ: 621-624
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2015.870621
  • NAID: 40020650274
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2015-10-25
• [雑誌論文] Role of Histamine H3 Receptor in Glucagon-Secreting αTC1.6 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadaho Nakamura, Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Attyeb Mohsen, Tomomitsu iida, Yamato Miura, Akira Sugawara and Kazuhiko Yanai
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 5 号: 1 ページ: 36-41
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of RXR agonists on cell proliferation/apoptosis and ACTH secretion/Pomc expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 12 ページ: e0141960-e0141960
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor-α up-regulates proopiomelanocortin gene expression in AtT20 corticotroph cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Saito-Hakoda A, Yokoyama A, Kogure N, Matsuda K, Parvin R, Shimizu K, Sato I, Kudo M, Yoshikawa T, Kagechika H, Iwasaki Y, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 61 ページ: 1105-1114
  • NAID: 130004677954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of myelin transcription factor 1 (MyT1) as a subunit of the neural cell type-specific lysine-specific demethylase 1 (LSD1) complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Igarashi K, Sato T, Takagi K, Otsuka I M, Shishido Y, Baba T, Ito R, Kanno J, Ohkawa Y, Morohashi K, Sugawara A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 号: 26 ページ: 18152-18162
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.566448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRHR) expression and its regulation of CYP11B2 expression and aldosterone production in adrenal aldosterone-producing adenoma (APA). (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Hattangady NG, Ye P, Satoh F, Morimoto R, Ito-Saito T, Sugawara A, Ohba K, Takahashi K, Rainey WE, Sasano H.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 384 号: 1-2 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1016/j.mce.2014.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCP4: a regulator of aldosterone synthesis in human adrenocortical tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Felizola SJ, Nakamura Y, Ono Y, Kitamura K, Kikuchi K, Onodera Y, Ise K, Takase K, Sugawara A, Hattangady N, Rainey WE, Satoh F, Sasano H.
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol. 巻: 52 号: 2 ページ: 159-167
  • DOI: 10.1530/jme-13-0248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kogure N, Sugawara K, Shimada H, Nezu M, Saito-Ito T, Iki Y, Kudo M, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Satoh F, Ito R, Yokoyama A, Rainey WE, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 383(1-2) 号: 1-2 ページ: 60-68
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.12.004
  • 査読あり
• [学会発表] An approach to identify the undetermined adipocyte-derived factor(s) that stimulate aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Ito R, Sato I, Sato E, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: 41st International Aldosterone Conference
  • 発表場所: アメリカ合衆国ボストン市
  • 年月日: 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki D, Saito-Hakoda A, Ito R, Shimizu K, Kogure N, Kagechika H, Kure S, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: 41st International Aldosterone Conference
  • 発表場所: アメリカ合衆国ボストン市
  • 年月日: 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] High-glucose stimulates aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression via the induction of T-type calcium channels in H295R cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Kogure, Ken Matsuda, Akira Uruno, Kaori Sugawara, Ikuko Sato, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Takeo Yoshikawa Masataka Kudo, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Atsushi Yokoyama, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara
  • 学会等名: ICE/ENDO2014
  • 発表場所: アメリカ合衆国シカゴ
  • 年月日: 2014-06-23
• [学会発表] The innovation of a novel drug screening system for the inhibitors of aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryo Ito, Ken Matsuda, Akira Uruno, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: ICE/ENDO2014
  • 発表場所: アメリカ合衆国シカゴ
  • 年月日: 2014-06-23
• [学会発表] Generation of a stable H295R cell line expressing 11-hydroxylase gene promoter and the effect of high-glucose on its expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sugawara, Ken Matsuda, Naotaka Kogure, Akira Uruno, Ikuko Sato, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Takeo Yoshikawa Masataka Kudo, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Atsushi Yokoyama, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara
  • 学会等名: ICE/ENDO2014
  • 発表場所: アメリカ合衆国シカゴ
  • 年月日: 2014-06-21
• [図書] 今日の診断指針（第7版） (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 総ページ数: 2103
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 南山堂医学大辞典（改訂20版） (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 総ページ数: 3101
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 分子内分泌学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/health/84/index.html
• [備考] Molecular Endocrinology
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/english/org/health/84/index.html
• [備考] 分子内分泌学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/health/84/index.html
• [備考] Molecular Endocrinology
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/english/org/health/84/index.html