Ph陽性急性リンパ性白血病のチロシンキナーゼ阻害剤抵抗機序の解析と克服

• 研究課題/領域番号: 25461404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 近藤 健 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70333606)
• 研究分担者: 大場 雄介 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (30333503)
• 連携研究者: 南 陽介 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (60513752)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: BCR-ABL / TKI / Ph+ALL / チロシンキナーゼ阻害剤 / SUMO化 / leukemia / Leukemia / Drug Resistance

研究成果の概要

本研究においてはチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)では治癒困難なフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球性白血病(Ph+ALL)の治療抵抗性機序の克服を目的とした。FRETの原理を応用して確立したBCR-ABLキナーゼ活性を可視化する技術を用いて、Ph+ALL細胞群に存在するTKI抵抗性を示す細胞集団を同定しTKI抵抗性細胞群において発現亢進している遺伝子を同定した。タンパク修飾系の一つであるSUMO化酵素の発現亢進が観察され、BCR-ABLがSUMO化修飾を受ける事を見いだした。更に、SUMO化阻害剤はPh+ALLの細胞死誘導を引き起こす事を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dasatinib in the chronic phase of newly diagnosed chronic myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Murai K, Yamaguchi K, Miyagishima T, Shindo M, Ogawa K, Nagashima T, Sato S, Watanabe R, Yamamoto S, Hirose T, Saitou S, Yonezumi M, Kondo T, Kato Y, Mochizuki N, Ohno K, Kishino S, Kubo K, Oyake T, Ito S; Inter-Michinoku Dasatinib Study Group (IMIDAS)
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol. 巻: 72 号: 2 ページ: 185-193
  • DOI: 10.1007/s00228-015-1968-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of microRNA-126-5p is associated with drug resistance to cytarabine and poor prognosis in AML patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibayama Y, Kondo T, Ohya H, Fujisawa S, Teshima T, Iseki K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 33 号: 5 ページ: 2176-2182
  • DOI: 10.3892/or.2015.3839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultra-high level of serum soluble interleukin-2 receptor at diagnosis predicts poor outcome for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiratori S, Kosugi-Kanaya M, Shigematsu A, Kobayashi H, Yamamoto S, Kobayashi N, Iwasaki H, Mori A, Kunieda Y, Yutaka T, Kurosawa M, Kakinoki Y, Endo T, Kondo T, Hashino S, Teshima T
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: - 号: 9 ページ: 2592-2597
  • DOI: 10.3109/10428194.2014.1001985
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FIP1L1 presence in FIP1L1-RARA or FIP1L1-PDGFRA differentially contributes to the pathogenesis of distinct types of leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Junko Iwasaki, Takeshi Kondo, Stephanie Darmanin, Makoto Ibata, Masahiro Onozawa, Daigo Hashimoto, Naoya Sakamoto and Takanori Teshima
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 未定 号: 9 ページ: 1473-1482
  • DOI: 10.1007/s00277-014-2085-1
  • NAID: 120005656326
  • 査読あり
• [学会発表] 成人CMLにおける移植前チロシンキナーゼ阻害剤使用と移植成績の解析～TKI時代での検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤 健、大橋一輝、長村登紀子、東條有伸、内田直之、中前博久、矢野真吾、福田隆浩、橋本尚子、鬼塚真仁、高梨美乃子、一戸辰夫、熱田由子、豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第３８回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2016-03-03
• [学会発表] IDENTIFICATION OF FIP1L1-PDGFRA ASSOCIATING MOLECULE THAT LOCATES IN THE NUCLEUS AND AUGMENTS THE ACTIVITY OF FIPAL1-PDGFRA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kondo, Makoto Ibata, Junko Iwasaki, Yoichiro Fujioka, Koji Nakagawa, Stephanie Darmanin, Masahiro Onozawa, Daigo Hashimoto, Yusuke Ohba, Shigetsugu Hatakeyama, Takanori Teshima
  • 学会等名: European Association of Hematology 20th Congress
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] FRET-based drug sensitivity test predicts clinical response of nilotinib in CML-CP patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Ohba Y, Fujisawa S, Miyagishima T, Mori A, Iwasaki H, Shindo M, Kakinoki Y, Kobayashi N, Yamamoto S, Haseyama Y, Ando S, Kohgo Y, Teshima T
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（ 大阪府・大阪市 ）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] MULTICENTER CLINICAL STUDY TO EVALUATE A UTILITY OF FRET-BASED DRUG SENRITIVITY TEST THAT PREDICTS EARLY MOLECULAR RESPONSE IN NEWLY DIAGNOSED CML PATIENTS TREATED WITH NILOTINIB (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Ohba Y, Miyagishima T, Mori A, Iwasaki H, Shindo M, Kakinoki Y, Kobayashi N, Yamamoto S, Haseyama Y, Ando S, Fujimoto N, Nishio M, Kurosawa M, Kohgo Y, Teshima T
  • 学会等名: European Association of Hematology 19th Congress
  • 発表場所: Milan ( Italy )
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] Impact of Genetic Alterlations and MRD Reduction on the Outcome of Intermediate-Risk Acute Myelogenous Leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Fujisawa S, Sato A, Mori A, Imai K, Yamamoto S, Kakinoki Y, Miyagishima T, Tsutsumi Y, Haseyama Y, Wada Y, Kurosawa M, Iwasaki H, Imamura M, Teshima T
  • 学会等名: 5th JSH International Symposium
  • 発表場所: アクトシティ浜松コングレスセンター（ 静岡県・浜松市 ）
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-25