造血器悪性腫瘍共通発症機構の解明とそれに基づいた抗癌剤開発

• 研究課題/領域番号: 25461420
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上久保 靖彦 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60548527)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 白血病 / 低分子化合物 / 転写因子創薬 / 担癌マウスモデル / 肺癌 / 胃癌 / 遺伝子発現制御 / 癌増殖機構 / レセプターチロシンキナーゼ / シグナル伝達 / 転写因子 / CBF白血病 / MLL白血病 / BCR-ABL白血病 / APL白血病 / バーキットリンパ腫 / シュミレーション創薬 / DDSナノテクノロジー / エピジェネティック制御 / RUNX1 / HIF2 / NFκB / PML / Inv16白血病

研究成果の概要

多くの白血病が、因子AとB、及びCにより制御されていることを解明した。Aを制御可能な抑制剤Dなどを作成した。抑制剤Dは、ビトロ、ビボモデルにおいてPhALL（TKI耐性）、MLL-AF4+FLT3-ITDマウスモデルでは、既存のTKI抵抗性を克服し、現在臨床におけるKey Drugより大幅なSurvivalの改善を認めた。固形腫瘍では、EGFR抑制剤抵抗性肺がん、Her2陽性胃がんマウスモデルでの治療でも劇的なSurvivalの改善を認めた。これをもとにスーパーコンピューターシミュレーションによる低分子化合物構造の同定を行い、候補コンパウンドHITを取得した。それを用いた実験を展開する

研究成果

• [雑誌論文] Adverse prognostic impact of KIT mutations in childhood CBF-AML: the results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokumasu M, Murata C, Shimada A, Ohki K, Hayashi Y, Saito AM, Fujimoto J, Horibe K, Nagao M, Itoh H, Kamikubo Y, Nakayama H, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Tawa A, Tanaka S, Heike T, Adachi S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 12 ページ: 2438-2441
  • DOI: 10.1038/leu.2015.121
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin enhances the killing activity and autophagy of neutrophils isolated from immunocompromised patients against multidrug-resistant bacteria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Itoh H, Kitamura N, Kamikubo Y, Higuchi T, Shiga S, Ichiyama S, Kondo T, Takaori-Kondo A, Adachi S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 464 号: 1 ページ: 94-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of neutrophil autophagy by an IVIG preparation against multi-drug-resistant bacteria as well as drug sensitive strains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Matsuo H, Kitamura N, Yamamoto S, Higuchi T, Takematsu H, Kamikubo Y, Kondo T, Yamashita K, Sasada M, Takaori-Kondo A, Adachi S.
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 98 号: 1 ページ: 107-117
  • DOI: 10.1189/jlb.4a0813-422rrr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The subtype-specific features of EVI1 and PRDM16 in acute myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Goyama S, Kamikubo Y, Adachi S
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 100
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of neutrophil autophagy by an IVIG preparation against multi-drug-resistant bacteria as same as drug sensitive strains (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Itoh, Hidemasa Matsuo, Naoko Kitamura, Sho Yamamoto, Takeshi Higuchi, Hiromu Takematsu, Yasuhiko Kamikubo, Tadakazu Kondo, Kouhei Yamashita, Masataka Sasada§, Akifumi Takaori-Kondo, Souichi Adachi
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adverse Prognostic Impact of KIT Mutations in Childhood CBF-AML: the Results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 Trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Mayu Tokumasu, Chisato Kubota-Murata, Akira Shimada, Kentaro Ohki, Yasuhide Hayashi, Akiko Saito, Junichiro Fujimoto, Keizo Horibe, Miho Nagao, Hiroshi Itoh, Yasuhiko Kamikubo, Hideki Nakayama, Akitoshi Kinoshita, Daisuke Tomizawa, Takashi Taga, Akio Tawa, Shiro Tanaka, Toshio Heike, and Souichi Adachi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] The subtype-specific features of EVI1 and PRDM16 in acute myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Goyama S, Kamikubo Y, Adachi S
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 100(3) 号: 3 ページ: 116-117
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.124396
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells derived from primary and secondary myelofibrosis patient samples (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi M, Kumano K, Taoka K, Arai S, Kataoka K, Ueda K, Kamikubo Y, Takayama N, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Kurokawa M
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: (in press) 号: 9 ページ: 816-25
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catheter-related septic shock by Micrococcus in an autologous hematopoietic stem cell transplantation recipient (2013)
  • 著者名/発表者名: Kogure Y, Nakamura F, Nukina A, Kamikubo Y, Ichikawa M, Kurokawa M, Kamikubo Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Am J Infect Control. 巻: 42 号: 1 ページ: 87-87
  • DOI: 10.1016/j.ajic.2013.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-associated Burkitt lymphoma in a Japanese patient with early submandibular swelling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Kawase-Koga Y, Mori Y, Kamikubo Y, Kurokawa M, Takato T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 6 号: 1 ページ: 557-557
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-557
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of CD20-Positive peripheral T-cell lymphoma treated with rituximab and mutiagentchemotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamata M, Sugaya M, Miyagaki T, Sonoda K, Ichimura Y, Mitsui H, Sato S, Kamikubo Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Dermatol 2013 巻: Mar3 号: 1 ページ: 1365-1366
  • DOI: 10.1111/j.1365-4632.2012.05483.x
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gts/research_d.html
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with cryptic CBFB-MYH11 type D. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ichikawa M, Kamikubo Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 110-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminus of CBFβ-SMMHC is required to induce embryonic hematopoietic defects andleukemogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Y, Hyde RK, Zhao L, Alemu L, Rivas C, Garrett LJ, Liu PP.
  • 雑誌名: Blood 2013 巻: 24 号: 4 ページ: 638-42
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-434688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythroleukemia showing early erythroid and cytogenetic responses to azacitidine therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Sho Hangai
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 92 号: 5 ページ: 707-709
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1603-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary gastrointestinal follicular lymphoma with histological transformation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sho Hangai
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: December12 号: 7 ページ: 1654-1655
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1654-4
  • 査読あり
• [学会発表] 難治性白血病に対する新たな耐性克服戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 第105回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 兵庫県
  • 年月日: 2016-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] スパコンシミュレーション創薬による革新的抗がん剤開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 京都大学メディカルイノベーションセンターセミナー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic significance of CXCR4 overexpressio in pediatric AML : the JPLSG AML-05 study (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidemasa Matsuo, Naomi Nakamura, Daisuke Tomizawa, Tomoyuki Watanabe, Akiko Moriya Saito, Jun-Ichiro Fujimoto, Keizo Horibe, Yoko Nichinak, Mayu Tokumasu, Hiroshi Itoh, Yasuhiko Kamikubo, Hideki Nakayama, Akitoshi Kinoshita, Takashi Taga, Akio Tawa, Tomohiko Taki, ※Souichi Adachi
  • 学会等名: 第77回日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] The mechanism and the effct of p300 inhibitor on MLL-rearranged ALL cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Ikeuchi, Yasuhiko Kamikubo, Masumi Mori, Yui Noji, Hiroshi Itoh, Souichi Adachi :
  • 学会等名: 第77回日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Induction of cell cycle arrest and apoptosis in ph+ALL cells through inhibition of p300 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masumi Mori, Yasuhiko Kamikubo, Ayaka Ikeuchi, Yui Noji, Hiroshi Ito, Souichi Adachi
  • 学会等名: 第77回日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] エピジェネティック創薬による白血病克服戦略の構築 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 京滋血液研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] がん・成人病への挑戦：各種癌共通増殖機構の解明及びそれをターゲットとした新規エピジェネティック創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 京滋血液研究会
  • 発表場所: 公益財団法人HLA研究所 京都
  • 年月日: 2015-04-16
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティック制御による遺伝子変異阻害メカニズムの解明と難治性急性骨髄性白血病個別化治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野路 由依 矢野 礼佳 上久保 靖彦 足立 壮一
  • 学会等名: 第29回京都がん研究会
  • 発表場所: 京都教育文化センター ２F ホール 京都
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] 小児がんへの挑戦：夢の創薬 日米～アジア小児がん学術ネットワークの創生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 第20回西日本小児がんセミナー
  • 発表場所: 大阪リーガロイヤルホテル 大阪
  • 年月日: 2015-02-28
• [学会発表] 腫瘍抑制因子の逆説的要求性：新規白血病診療・治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 第３３回京都大学小児血液腫瘍研究会
  • 発表場所: 京都タワーホテル 京都
  • 年月日: 2015-02-21
• [学会発表] 白血病リンパ腫共通増殖機構解明の試み及び新規治療薬開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 学会等名: 兵庫県白血病懇話会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 招待講演
• [図書] 日本小児血液・がん学会雑誌 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上久保靖彦
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中西印刷株式会社
• [備考] 癌創薬イノベーション研究室 | 京都大学大学院医学研究科・医学部
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/human_health/mt0303/
• [備考] 血液・生体防御学研究室
  • URL: http://adachilab.web.fc2.com/paper.html
• [備考] 京都大学大学院医学研究科人間健康科学専攻 癌・創薬イノベーション研究室
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/human_health/mt0303/
• [備考] Laboratory of Oncology and Strategic Innovation
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/en/organization-staff/research/human_health/mt0303/
• [備考] 京都大学医学部人間健康科学科検査技術科学専攻血液・生体防御学研究室
  • URL: http://adachilab.web.fc2.com/member.html
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子治療学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gts/research_d.html
• [備考] 京都大学大学院医学研究科人間健康科学専攻 癌・創薬イノベーション研究室
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/human_health/mt0303/
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子治療学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gts/research_d.html