変異型レセプター型チロシンキナーゼの細胞内輸送を標的とした新規白血病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25461439
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 田中 宏和 近畿大学, 医学部, 講師 (40360846)
• 研究分担者: 松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083) ; 平瀬 主税 近畿大学, 医学部, 医学部講師 (30548590)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 白血病 / 受容体 / 細胞内輸送 / 分子標的 / 膜輸送 / 造血因子

研究成果の概要

FLT3-ITDやKIT D816V変異はAMLに高頻度に認められ、予後不良因子として知られる。本研究では、膜輸送を阻害するchlorpromazine (CPZ)の抗白血病効果を検討した。
変異RTKは、細胞内で異所性に、異常なシグナルを伝達しているが、CPZは変異RTKの細胞内輸送を障害し、その活性や下流分子の活性を阻害することで、AML細胞の増殖、生存を容量依存的に阻害した。異種移植の系において、CPZの投与はAMLの生着を阻害し、AML幹細胞にも毒性を示した。一方、正常造血細胞への毒性は軽微であった。以上より、CPZはAML根絶における有望な薬剤であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] ESAM is a novel human hematopoietic stem cell marker associated with a subset of human leukemias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Yokota T, Tanaka H, Ichii M, Sudo T, Satoh Y, Doi Y, Ueda T, Tanimura A, Hamanaka Y, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 44 号: 4 ページ: 269-281
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mice doubly-deficient in the Arf GAPs SMAP1 and SMAP2 exhibit embryonic lethality (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi M, Rai S, Tanaka H, Matsumura I, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 号: 19PartB ページ: 2754-2762
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.07.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIV-negative Primary Bone Marrow Hodgkin Lymphoma Manifesting with a High Fever Associated with Hemophagocytosis as the Initial Symptom: A Case Report and Review of the Previous Literature (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Matsumura I,et al.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 11 ページ: 1393-1396
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3770
  • NAID: 130005072946
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aleukemic solitary cutaneous myeloid sarcoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara M,Tanaka H,Matsumura I, Kawada A,et al.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 42 号: 8 ページ: 844-845
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12924
  • 査読あり
• [雑誌論文] CML幹細胞のチロシンキナーゼ阻害剤耐性機序と治癒を目指した新たな治療標的 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Hirase C, Matsumura I.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 2 ページ: 139-149
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.139
  • NAID: 130004920712
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The preventative effects of recombinant thrombomodulin on transplantation- associated coagulopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Ishii K, Maeda Y, Katayama Y, Yagi H, Fujishima N, Ota S, Seki M, Okada M, Ikezoe T, Hayashi K, Fujita S, Satake A, Ito T, Kyo T, Ishida Y, Chiba S, Ogawa H, Tanimoto M, Sawada K
  • 雑誌名: Journal of Stem Cell Research & Therapy 巻: 4 号: 1 ページ: 247-247
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1696-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clathrin assembly protein CALM Plays a Critical Role in KIT Signaling by Regulating Its Cellular Transport from Early to Late Endosomes in Hematopoietic Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Rai, Hirokazu Tanaka*, Mai Suzuki , Honami Ogoh, Yasuhiro Taniguchi, Yasuyoshi Morita, Takahiro Shimada, Akira Tanimura, Keiko Matsui, Takafumi Yokota, Kenji Oritani, Kenji Tanabe, Toshio Watanabe, Yuzuru Kanakura, and Itaru Matsumura
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 該当しない 号: 10 ページ: 0109441-0109441
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109441
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Limited value of the international staging system for predicting long-term outcome of transplant-ineligible, newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma in the era of novel agents. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Shimura Y, Ohta K, Tanaka H, Shibayama H, Kosugi S, Fuchida S, Kobayashi M, Kaneko H, Uoshima N, Ishii K, Nomura S, Taniwaki M, Takaori-Kondo A, Shimazaki C, Tsudo M, Hino M, Matsumura I, Kanakura Y; Kansai Myeloma Forum Investigators.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 99 号: 4 ページ: 441-449
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1539-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The anti-apoptotic gene Anamorsin is essential for both autonomous and extrinsic regulation of murine fetal liver hematopoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimura A, Shibayama H, Hamanaka Y, Fujita N, Ishibashi T, Sudo T, Yokota T, Ezoe S, Tanaka H, Matsumura I, Oritani K, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 42 号: 5 ページ: 410-422
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 号: 12 ページ: 2344-54
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松村 到
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 103 ページ: 2264-2268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄系の白血病幹細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和、松村 到
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68 ページ: 572-579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄系の白血病幹細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和、松村 到
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 250 ページ: 33-41
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病におけるELN2013 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平瀨主税、田中宏和、松村 到
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68 ページ: 399-404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮武淳一、平瀨主税、松村 到
  • 雑誌名: 臨床腫瘍プラクティス 巻: 10 ページ: 43-48
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Satb1 protein directs hematopoietic stem cell differentiation toward lymphoid lineages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Yokota T, Sudo T, Kondo M, Lai A, Kincade PW, Kouro T, Iida R, Kokame K, Miyata T, Habuchi Y, Matsui K, Tanaka H, Matsumura I, Oritani K, Kohwi-Shigematsu T, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 38 号: 6 ページ: 1105-1115
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful anticoagulant therapy for two pregnant PNH patients, and prospects for the eculizumab era. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Nishimura J, Shimada T, Tanaka H, Serizawa K, Taniguchi Y, Tsurutani M, Kanakura Y, Matsumura I
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 97 号: 4 ページ: 491-497
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1302-3
  • NAID: 10031168516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a young patient with Richter syndrome presenting with chronic lymphocytic leukemia and diffuse large B-cell lymphoma with different cell origins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rai S, Matsuda M, Yamairi N, Eguchi G, Iwanaga T, Morita Y, Tanaka H, Tatsumi Y, Ashida T, Matsumura I.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 52 ページ: 273-276
  • NAID: 130003365858
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性好酸球性白血病、非特定型 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和、平瀨主税、松村 到
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 23 ページ: 67-72
• [雑誌論文] 白血病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和、松村 到
  • 雑誌名: アニムス 巻: 75 ページ: 11-15
• [学会発表] Analysis of MECP regimen with relapsed or refractory malignant lymphoma in our institution (2015)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Serizawa,Hirokazu Tanaka,Itaru Matsumura,et al.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Retrospective analysis of MM patients with dual refractory to bortezomib and IMiDs in KMF registry (2015)
  • 著者名/発表者名: Takae Kohara,Hirokazu Tanaka,Itaru Matsumura,Akifumi Takaori-Kondo,et al.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Dose early tretment improve the outcome of patients with transplant-ineligible symptomaic myeloma? (2015)
  • 著者名/発表者名: Aya Nakaya,Hirokazu Tanaka,Itaru Matsumura,Akifumi Takaori-Kondo,et al.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 症候性骨髄腫969症例における腎障害の後方視的解析（関西骨髄腫フォーラム） (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子仁臣、田中宏和、松村 到、高折晃史 他
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Target intracellular trafficking of FLT3-ITD and KIT D816V by Chlorpromazine shows promising preclinical activity against acute myeloid leukemia cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Rai S, Tanaka H, Matsumura I, et al.
  • 学会等名: 第44回国際実験血液学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] CALM plays a critical role for oncogenic activvity of RTK mutants and would be a promising therapeutiic target (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Rai S, Matsumura I,et al.
  • 学会等名: 第44回国際実験血液学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植前処置におけるフルダラビン併用での静注ブスルファン使用量後方視的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芹澤憲太郎、森田泰慶、谷口貴英、岩田 吉生、源周治、大山泰世、川内超矢、金井良高、賴晋也、平瀨主税、田中宏和、宮武淳一、辰巳陽一、芦田隆司、松村 到
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植患者に対するフルコナゾールとイトラコナゾールによる侵襲製性アスペルギローシス予防効果の比較：D-index scoreを用いた後方視的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮武淳一、岩田吉生、谷口貴英、源周治、大山泰世、川内超矢、佐野圭吾、口分田貴裕、芹澤憲太郎、谷口貴英、賴晋也、金井良高、平瀨主税、森田泰慶、田中宏和、辰巳陽一、芦田隆司、松村 到
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] 若年劇症型再生不良性貧血に対する 臍帯血移植に成功した一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 口分田貴裕、岩田吉生、谷口貴英、源 周治、大山泰世、佐野圭吾、川内超矢、芹澤憲太郎、谷口康博、頼晋也、金井 良高、平瀬主税、森田泰慶、田中宏和、宮武淳一、辰巳陽一、芦田隆司、松村 到
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] Analysis of conditioning regimen for ASCT with relapsed or refractory malignant lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Serizawa,Yasuyoshi Morita,Takahide Taniguchi,Yasuyo Oyama,Masaya Kawauchi,Takahiro Kumode,Yoshitaka kanai,Shikara Hirase,Hirokazu Tanaka,Jyunichi Miyatake,Youichi Tatsumi,Takashi Ashisda,Itaru Matsumura
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪・大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] A case of Mogamulizunab tertment for refractory ATLL to DLI following allo-SCT (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahide Taniguchi,kentaro Serizawa,Yasuyoshi Morita,Yasuyo Oyama,Masaya Kaawauchi,Takahiro Kumode,Yoshitaka Kanai,Chikara Hirase,Hirokazu Tanaka,Jyunichi Miyatake,Youichi Tatsumi,Takashi Ashida,Itaru Matsumura
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪・大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] ISS is a predictive factor of SCT effect for symptomatic myeloma patients under age 65 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Kaneko,Eiji Nakatani,Hirohiko Shibayama,Takae Kohara,Masayuki Kobayashi,Kazue Miyamoto,Maki Shindo,Shin-Ichi Fuchida,Hirokazu Tanaka,Junya Kuroda,Hideo Yagi,Satoru Kosugi,Toru Kida,Nobuhiko Uoshima,Yayoi Matsumura,Yuri Kamitsuji,Yoko Adachi,Kensuke Ohta,Kazuyoshi Ishii,Itaru Matsumura,Yuzuru Kanakura,et al.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪・大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The effects of consolisation and maintenance therapies for symptomatic MM patients after auto HSCT (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Shibayama,Eiji Nakatani Junya Kuroda,Shin-IchiFuchida,Hitomi kaneko,kensuke Ohta,Katae Kohara,Satoru kosugi,Yoko Adachi,Hideo Yagi,Masayuki Kobayashi,Kazue Miyamoto,Hirokazu Tanaka,Nobuhiko Uoshima,Toru Kida,Kazuyoshi Ishii,Yuri Kamitsuji,Tsuneyoshi Hamada,Itaru Matsumura,Yuzuru Kanakura,et al.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪・大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Leukemogenic FLT3-ITD and KIT D814V depend more in CALM function than their wild types to transmit growth/survival signals:Identification of CALM as a new therapeutic target (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Rai,Hirokazu Tanaka,Yasuhiro Taniguchi,Takahiro Shimada,Mai Suzuki,Akira Tanimura,Keiko Matsui,Toshio Watanabe,,Yuzuru Kanakura,Itaru Matsumura
  • 学会等名: 第19回欧州血液学会
  • 発表場所: Italy・Milano
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] 当院における同種造血幹細胞移植時のダプトマイシンの有用性と安全性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芹澤 憲太郎、森田 泰慶、江本正克、大山泰世、福井彩乃、井上宏昭、川内超矢、金井良高、平瀨主税、田中 宏和、嶋田 高広、宮武淳一、辰巳 陽一、芦田 隆司、松村 到
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] Retrospective analysis of 434 symptomatic myeloma cases registered in Kansai Myeloma Forum. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibayama H, Ohta K, Tanaka H, Kohara T, Kosugi S, Kido T, Fuchida S, Miyamoto K, Shindo M, Kobayashi M, Hamada T, Nakatani E, Tudo M, Shimazaki C, Takaori A, Taniwaki M, Nomura S, Matsumura I, Kanakura Y, et al
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館
• [学会発表] Results of gemcitabine therapy for relapsed of refractory Non-Hodgkin's lymphoma in one institute. (2013)
  • 著者名/発表者名: Serizawa K, Morita Y, Taniguchi Y, Kawauchi M, Eguchi G, Emoto M, Kanai Y, Rai S, Hirase C, Tanaka H, Shimada T, Tatsumi Y, Ashida T, Matsumura I.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館
• [学会発表] Trib1 and Trib2 block myeloid differentiation by suppressing AKT phosphorylation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y, Shimada T, Taniguchi Y, Rai S, Hirase C, Morita Y, Tanaka H, Miyatake J, Tatsumi Y, Ashida T, Matsumura I.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館
• [学会発表] HDT with auto-PBSCT for myeloma un the new-agent era:A retrospective analysis of KMF registry (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimura Y，Tanaka H ,et al
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館
• [学会発表] CALM links cytokine signals to hematopoietic cell growth and survival by regulating intracellular trafficking of receptor tyrosine kinases (2013)
  • 著者名/発表者名: Rai S, Tanaka H, Suzuki M, Tanimura A, Matsui K, Watanabe T ,Knakura Y, Matsumura I.
  • 学会等名: 第18回 欧州血液学会
  • 発表場所: スウェーデン・ストックホルム
• [学会発表] Trib1 and Trib2 block myeloid differentiation by suppressing AKT phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y, Shimada T, Tanaka H, Matsumura I.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [図書] Annumal Review 血液 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平瀨主税、田中宏和、松村 到
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] EBM 血液疾患の治療 2015-2016 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平瀨主税、田中宏和、松村 到
  • 総ページ数: 555
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] ここまできた 白血病/MDS治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和・松村 到
  • 総ページ数: 340
  • 出版者: 中山書店
• [図書] ここまできた 白血病/MDS治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和・平瀨主税・松村 到
  • 総ページ数: 340
  • 出版者: 中山書店
• [図書] ここまできた 白血病/MDS治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平瀨主税・田中宏和・松村 到
  • 総ページ数: 340
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Annual Review 血液 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平瀨主税・田中宏和・松村 到
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] カラーテキスト 血液病学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和・松村 到
  • 総ページ数: 688
  • 出版者: 中外医学社