血小板インテグリン活性化機構の解明と動脈血栓形成に関する検討

• 研究課題/領域番号: 25461448
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 柏木 浩和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10432535)
• 研究分担者: 冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80252667)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 血小板 / GPIIb/IIIa / inside-outシグナル / 血栓症 / インテグリン / 活性化

研究成果の概要

本研究は血小板活性化機構の解明を目的とし、まずインテグリンαIIb細胞内領域に遺伝子変異を有する遺伝性巨大血小板減少症例の解析より、血小板内FAKの恒常的活性化、シグナル伝達への影響を明らかとした。さらにαIIbβ3活性化変異ノックインマウス、αIIb（R995W）の解析では、αIIb細胞内領域の変異が血小板産生障害による血小板数の低下、血小板表面へのαIIbβ3発現低下を起こすとともに、著明な血小板活性化障害の原因となることを明らかとした。また、著明な出血傾向を有する症例の解析よりαIIbβ3活性化に必須のCalDAG-GEFI欠損症例を同定しαIIbβ3活性化における重要性も明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of rituximab in Japanese patients with relapsed chronic immune thrombocytopenia refractory to conventional therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Y, Katsutani S, Yano T, Nomura S, Nishiwaki K, Tomiyama Y, Higashihara M, Shirasugi Y, Nishikawa M, Ozaki K, Abe T, Kikuchi K, Kanakura Y, Fujimura K, Ikeda Y, Okamoto S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 102 ページ: 654-661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim in patients aged ≥65 years with immune thrombocytopenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Michel M, Wasser J, Godeau B, Aledort L, Cooper N, Tomiyama Y, Khellaf M, Wang X.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 94 号: 12 ページ: 1973-1980
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2485-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of IPF% or RP% measurement in distinguishing primary immune thrombocytopenia from aplastic thrombocytopenic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M, Kabutomori O, Kiyokawa T, Nagamine K, Kato H, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1741-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ITPの病態と治療の進歩 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柏木 浩和、冨山 佳昭
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 177-184
  • NAID: 130004920706
• [雑誌論文] Trans-fatty acid promotes thrombus formation in mice by aggravating antithrombogenic endothelial functions via Toll-like receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Ishida T, Yasuda T, Nakajima H, Mori K, Tanaka N, Mori T, Monguchi T, Shinohara M, Irino Y, Toh R, Rikitake Y, Kiyomizu K, Tomiyama Y, Yamamoto J, Hirata K.
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 59 号: 4 ページ: 729-740
  • DOI: 10.1002/mnfr.201400537
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of neonatal alloimmune thrombocytopenia in the presence of both anti-HPA-4b and anti-HPA-5b antibody: clinical and serological analysis of the subsequent pregnancy (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyokawa, T. Koh, Y. Mimura, K. Nakayama, K. Hosokawa, M. Sakuragi, M. Morikawa, T. Nakao, M. Aochi, H. Fukumori, Y. Kanagawa, T. Nagamine, K. Kimura, T. Tomiyama, Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 号: 4 ページ: 398-401
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1620-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eliminate dark side from antiplatelet therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 17 ページ: 2599-2601
  • DOI: 10.1182/blood-2014-03-560417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、冨山佳昭
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 2087-2094
  • NAID: 130004696103
• [雑誌論文] Demonstration of novel gain-of-function mutations of αIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 1 号: 2 ページ: 77-86
  • DOI: 10.1002/mgg3.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 号: 1 ページ: 24-33
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1370-4
  • NAID: 10031189594
  • 査読あり
• [学会発表] Severe bleeding tendency and impaired platelet function in a patient with CalDAG-GEFI deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤恒、中沢洋三、盛田大介、黒川由美、柏木浩和、森川陽一郎、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Severe bleeding tendency and impaired platelet function in a patient with CalDAG-GEFI deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakazawa Y, Kashiwagi H, Tadokoro S, Morikawa Y, Morita D, Kurokawa Y, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: Th 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: The Metro Tronto Convention Centre, Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of IPF% or RP% measuremetn in distinguishing primary immune thrombocytopenia from aplastic thrombocytopenic disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M, Kabutomori O, Kiyokawa T, Nagamine K, Kato H, Kashiwagi H, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: Th 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasi
  • 発表場所: The Metro Tronto Convention Centre, Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Immature platelet franction (IPF) measurement for the diagnosis of ITP (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y
  • 学会等名: Th 25th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasi
  • 発表場所: The Metro Tronto Convention Centre, Tronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] ABO血液型メジャー不適合成人生体肝移植におけるリツキシマブ投与例、非投与例の抗A、抗B抗体価の推移とFFPの使用状況 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細川美香、中山小太郎純友、櫻木美基子、中尾まゆみ、森川珠世、清川知子、青地寛、永峰啓丞、和田浩志、丸橋繁、江口英利、永野浩昭、冨山佳昭
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] ITP診断における網状血小板測定の臨床的意義：FCM法、自動血球分析装置XE-2100, およびXN-1000との比較検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻木美基子、林悟、丸山美保、兜森修、清川知子、永峰敬丞、加藤恒、柏木浩和、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] 抗HPA4bと抗HPA5b抗体を有するNAIT（第一子）：第二子の経過からの考察 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨山佳昭、清川知子、中山小太郎純友、細川美香、櫻木美基子、森川珠世、中尾まゆみ、青地寛、永峰啓丞、味村和哉、木村正、高陽淑、石井博之
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞移植学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、新宿区）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] ITP診断における網状血小板測定の臨床的意義～FCM法、IPF法（XN1000とXE2100)の比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林悟、櫻木美基子、丸山美保、兜森修、清川知子、永峰敬丞、加藤恒、柏木浩和、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府総合市民会館（山梨県、甲府市）
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] αIIbβ3活性化変異、αIIb（R990W)KIマウスは巨大血小板減少症とともに血小板機能障害をきたす (2015)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、清水一亘、國島伸治、坂野史明、加藤恒、森川陽一郎、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府総合市民会館（山梨県、甲府市）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] αIIb(R990W), a consitutive activating mutation of integrin αIIbβ3, knock-in mice show macrothrombocytopenia with impairment of platelet function (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyomizu K, Kashiwagi H, Kunishima S, Banno F, Kato H, Morikawa Y, Tadokoro S, Kokame K, Honda S, Miyata T, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: The American Society of Hematology 56th Annual Meeting
  • 発表場所: Moscone Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] αIIbβ3活性化変異、αIIb(R990W)ノックインマウスは巨大血小板減少症を伴う血小板無力症様の表現型を呈す (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水一亘、柏木浩和、國島伸治、坂野史明、森川陽一郎、加藤恒、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] Diagnostic value of IPF% measured by XN-1000 analyzer for primary ITP is comparable with FCM method (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫻木美基子、林悟、丸山美保、兜森修、清川知子、永峰啓丞、加藤恒、柏木浩和、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] ITP患者における血小板機能評価：フローサイトメトリーを用いた検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和、清水一亘、加藤恒、田所誠司、森川陽一郎、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 特発性血小板減少症（ITP)の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] インテグリンαIIbβ3活性化変異、αIIb(R990W)ノックインマウスの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水一亘、柏木浩和、國島伸治、坂野史明、森川陽一郎、加藤恒、田所誠司、小亀浩市、本田繁則、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
  • 学会等名: 第３６回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-31
• [学会発表] Demonstration of novel gain-of-function mutations of αIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y
  • 学会等名: The 24th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Amsterdam RAI (Amsterdam), Netherland
• [学会発表] αIIbβ3細胞内活性化変異と 血小板顆粒放出異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏木浩和，清水一亘，田所誠司，冨山佳昭，金倉 譲
  • 学会等名: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 山形国際ホテル（山形）
• [学会発表] Pathophysiology of thrombocytopenia associated with chronic hepatitis C (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 悟，柏木浩和，清水一亘，西口修平，金倉 譲，冨山佳昭
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌他（札幌）