新規制御性T細胞の誘導促進による自己免疫疾患治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25461470
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 岡本 明子 帝京大学, 医学部, 助教 (40431861)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / LAG3 / Egr2 / Jak阻害剤 / JAK阻害剤

研究実績の概要

Janus kinase (Jak)は各種サイトカインがその生物学的活性を発揮する際に必須のチロシンキナーゼであり、その阻害薬であるtofacitinibは近年関節リウマチの新規治療薬として注目されてきている。当研究室では、抑制性サイトカインIL-10を高産生するCD4陽性CD25陰性LAG3陽性 制御性T細胞(以下、LAG3 Treg)を同定している。転写因子Egr2の強制発現はナイーブT細胞にLAG3 Tregの表現型を付与することより、Egr2はLAG3 Tregによる抑制能におけるmaster regulator geneであると考えられている。申請者はtofacitinibがEgr2高発現T細胞を誘導するという知見を既に得ており、本課題ではJak阻害剤等により誘導されるT細胞の機能解析とその誘導機序解明を通して、新規免疫抑制療法の開発を目指す。平成25年度は、TofacitinibによるLAG3 Treg様細胞誘導条件を確立するため以下の検討を行った。C57BL/6マウスより回収したCD4陽性CD62L陽性 ナイーブT細胞を、T細胞受容体刺激下に各種濃度のtofacitinibを添加して培養を行ったところ、Egr2を最も効果的に誘導する条件は低濃度条件であるという知見を得た。ヒトの関節リウマチのモデルとしてII型コラーゲン誘発関節炎(CIA)が知られているが、DBA1/JマウスはCIA高感受性である。そこで、DBA1/Jマウスより回収したCD4陽性CD62L陽性 ナイーブT細胞でも上述と同様の検討を行い、tofacitinibの至適濃度を決定した。以上の検討により、各種実験モデルマウスにおけるtofacitinibによるLAG3 Treg様細胞の誘導条件を確立した。平成26年度は第58回日本リウマチ学会学術集会に参加し、LAG3 Tregおよびtofacitinibにつき、他施設の研究者との情報交換に努めたが、病棟業務と実験の両立が難しく、研究を継続することができなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor early growth response 3 is associated with the TGF-β1 expression and the regulatory activity of CD4-positive T cells in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo S, Fujio K, Okamura T, Morita K, Ishigaki K, Suzukawa K, Kanaya K, Kondo K, Yamasoba T, Furukawa A, Kitahara N, Shoda H, Shibuya M, Okamoto A, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 号: 5 ページ: 2351-9
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202106
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association analysis of HLA-DRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in a Japanese population: effects of *09:01 allele on disease phenotypes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimane K, Kochi Y, Suzuki A, Okada Y, Ishii T, Horita T, Saito K, Okamoto A, Nishimoto N, Myouzen K, Kubo M, Hirakata M, Sumida T, Takasaki Y, Yamada R, Nakamura Y, Kamatani N, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 52 号: 7 ページ: 1172-82
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kes427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasound examination of symptomatic ankled in shorter-duration rheumatoid arthritis patients often reveal tenosynovitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Okamoto A
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol. 巻: 31 ページ: 281-4
  • 査読あり
• [学会発表] Treatment of collagen-induced arthritis with CD4+CD25-LAG3; regulatory T cells and tofacitinib-induced CD4+Egr2+PD-L1+ cells
  • 著者名/発表者名: Akiko Okamoto, Kazuyoshi Ishigaki, Takumi Matsumoto, Tomohisa Okamura, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスの血球貪食症候群様病態にシクロスポリンAが奏功した3例
  • 著者名/発表者名: 岡本明子、大久保麻衣、津久井大輔、浅子来美、小口洋子、一志邦夫、本田善一郎、竹内明輝、菊地弘敏、南木敏宏、河野肇
  • 学会等名: 第24回日本リウマチ学会関東支部学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京）