シェーグレン症候群治療薬の標的探索

• 研究課題/領域番号: 25461483
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉本 桂子 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (20383292)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: シェーグレン症候群 / BAFF / シグナル伝達経路 / 単球 / B細胞 / BAFF受容体 / IL-6 / 医薬品リポジショニング / IgG

研究成果の概要

本研究ではシェーグレン症候群（SS）の病態に深く関与している患者末梢血単球でのBAFFシグナル伝達経路の解析と、既承認薬のリポジショニングによるBAFFシグナル伝達阻害物質の探索を試みた。その結果、SS患者末梢血単球ではIKKaやIKKbのリン酸化が亢進していること、単球からのBAFFによるIL-6産生がNF-kB阻害剤で強く抑制されることを見出した。また複数の既承認薬がBAFFにより刺激されたSS患者末梢血単球からのIL-6産生を抑制することも見出した。今後これらの薬剤のBAFFシグナル経路への影響と治療薬への展開の可能性を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] シェーグレン症候群～病態形成機序解明の試み～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子
  • 雑誌名: Allergology & Immunology 巻: Vol.22 No.12 ページ: 70-77
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Infliximab and etanercept have distinct actions but similar effects on cytokine profiles in rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Suzuki K, Kikuchi J, Izumi K, Kurasawa T, Yoshimoto K, Amano K, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 75(2) 号: 2 ページ: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2015.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of αEβ7 (CD103) in the pathogenesis of autoimmune diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Kurasawa T, Suzuki K, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 巻: 37(3) ページ: 171-175
  • NAID: 130004875930
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Baseline levels of soluble interleukin-6 (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishina, Jun Kikuchi, Misato Hashizume, Keiko Yoshimoto, Hideto Kameda, Tsutomu Takeuchi
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 73(5) 号: 5 ページ: 945-7
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD103 overexpression induces abnormal activation of CD4+ T cells via BAFF signaling pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Pyrrolopyrimidine derivatives that inhibit BAFF binding to its receptor, BR3, decrease IgG production by B cells in vitro and in vivo model of autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto
  • 学会等名: ACR/ARHP Annual Meeting 2015
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] 一次性シェーグレン症候群（pSS）患者末梢血単球におけるBAFF受容体（BR3）発現亢進はIL-6を介してB細胞の機能異常を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] BAFF受容体（BR3）を標的としたシェーグレン症候群治療薬の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子
  • 学会等名: 第24回日本シェーグレン症候群学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] シェーグレン症候群患者末梢血単球上のBAFF受容体（BR3）発現亢進による単球の機能異常が寄与するB細胞からのIgG産生促進機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子
  • 学会等名: 第80回日本インターフェロンサイトカイン学会
  • 発表場所: 東京工業大学（東京都目黒区）
  • 年月日: 2015-07-18
• [学会発表] BAFF-stimulated monocytes accelerates IgG production by B ｃｅｌｌｓ in patients with primary Sjogren's syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto
  • 学会等名: 13th International Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 発表場所: Bergen, Norway
  • 年月日: 2015-05-19
• [学会発表] Signal transduction via CD103 and BAFF-receptor cooperatively play a role in the abnormal activation of T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto
  • 学会等名: Immunology 2015
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2015-05-08
• [学会発表] 単球とB細胞に焦点をあてたシェーグレン症候群根治療法開発への挑戦 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] BAFF induces production of IL-6 and matrix metalloproteinase-9 by peripheral monocytes of patients with primary Sjｏgren’s syndrome through multiple signaling pathways. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Eriko Ishioka, Ayumi Nishikawa, Katsuya Suzuki, Hideto Kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都府京都市 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Pyrrolopyrimidine derivatives that inhibit binding of BAFF to its receptor, BR3, are drug candidates for primary Sjｏgren's syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Eriko Ishioka, Katsuya Suzuki, Takahiro Ito, Tomohiro Sugano, Ayumu Okuda, Hiroyuki Ishiwata, Takeshi Doi, Takatsugu Hirokawa, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: ACR/ARHP Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Ｂｏｓｔｏｎ, USA
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-18
• [学会発表] シェーグレン症候群患者末梢単球上のBAFF受容体発現亢進が関与する病態形成機序の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子 竹内 勤
  • 学会等名: 第23回日本シェーグレン症候群学会
  • 発表場所: 長崎県長崎市、ホテルニュー長崎
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] 一次性シェーグレン症候群患者末梢単球機能異常の抗体産生への関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、石岡江梨子、西川あゆみ、鈴木勝也、安倍 達、竹内 勤
  • 学会等名: 第35回日本再生・炎症医学会
  • 発表場所: 沖縄県那覇市、万国津梁館
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] BAFF-induced IL-6 signaling plays a pivotal role in interactions between monocytes and B cells that accelerate IgG overproduction in patients with primary Sjｏgren’s syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Eriko Ishioka, Ayumi Nishikawa, Katsuya Suzuki, Hideto Kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: ＥＵＬＡＲ ２０１４
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] BAFF induces IL-6 production by monocytes through a BAFF receptor and promotes IgG production by B cells in patients with primary Sjｏgren's syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Masako Kojima, Hideko Ogata, Eriko Ishioka, Ayumi Nishikawa, Katsuya Suzuki, Hideto Kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: Immunology 2014
  • 発表場所: Pittsburgh, USA
  • 年月日: 2014-05-02 – 2014-05-06
• [学会発表] BAFF activates monocytes to produce IL-6 though BAFF receptor(BR3) for IgG production from peripheral B cells in patients with primary Sjｏgren's syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Eriko Ishioka, Ayumi Nishikawa, Katsuya Suzuki, Hideto Kameda, Tohru Abe and Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京 グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] NF-kB is involved in abnormalBAFF signaling inperipheralmonocytes of patients with primary Sjoegren's syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto,Maiko Tanaka, Masako Kojima, Hideko Ogata, Katsuya Suzuki, Hideto kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: Immunology 2013
  • 発表場所: Honolulu, USA
• [学会発表] BAFF induces IL-6 production in human monocytes through signaling pathways that involve NF-kB and PI3 kinase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto,Maiko Tanaka, Masako Kojima, Hideko Ogata, Katsuya Suzuki, Hideto kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2013
  • 発表場所: Milano, Italy
• [学会発表] BAFF enhances the production of matrixmetalloproteinase-9 by peripheral monocytes of patients with primary Sjoegren’s syndrome through signaling pathways that involve NF-kB and PI3 kinase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto,Maiko Tanaka, Masako Kojima, Hideko Ogata, Katsuya Suzuki, Hideto kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: 12th International Symposium on Sjoegren’s syndrome
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Increased expression of BAFF receptor on monocytes is a contributory factor of hypergammaglobulinemia in patients with primary Sjoegren's syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto,Maiko Tanaka, Masako Kojima, Hideko Ogata, Katsuya Suzuki, Hideto kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] BAFF induces production of matrix metalloproteinase-9 by peripheral monocytes in patients with primary Sjoegren’s syndrome through a signaling pathway that involves NF-kB and PI3 kinase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto,Maiko Tanaka, Masako Kojima, Hideko Ogata, Katsuya Suzuki, Hideto kameda, Tohru Abe, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [産業財産権] 炎症性疾患の予防及び/又は治療剤 (2014)
  • 発明者名: 竹内勤 吉本桂子
  • 権利者名: 竹内勤 吉本桂子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-07
  • 外国