T細胞アナジー関連遺伝子はいかにして制御性T細胞による自己抗体産生制御に関わるか

• 研究課題/領域番号: 25461493
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10528996)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 自己抗体 / 全身性エリテマトーデス / LAG3 / Egr2 / TGF-β / TGF-β3

研究成果の概要

T細胞アナジー関連遺伝子EGR2は自己抗体産生を特徴とする全身性エリテマトーデスの疾患感受性遺伝子であり、申請者らはEgr2を高発現するCD4陽性CD25陰性LAG3陽性 制御性T細胞(以下、LAG3 Treg)を報告している。本課題において、LAG3 TregがEgr2発現を介してTGF-β3産生を大量に産生し、B細胞のSyk, STAT6, NF-κBを抑制することで液性免疫を制御すること、また、Egr2の機能はEgr3により補完されることなどを同定した。以上の知見より、T細胞アナジー関連遺伝子による詳細な自己抗体産生制御機構が明らかとなり、当初の目的を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic potential of regulatory cytokines that target B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujio Keishi, Okamura Tomohisa, Sumitomo Shuji, Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Internal Immunology 巻: 28 号: 4 ページ: 189-195
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 1.Immune responses to Mycobacterium heat shock protein 70 accompany self-reactivity to human BiP in rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda H, Hanata N, Sumitomo S, Okamura T, Fujio K, Yamamoto K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 22486-22486
  • DOI: 10.1038/srep22486
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new T-cell activation mode for suboptimal doses of antigen under the full activation of T cells with different specificity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibuya M, Fujio K, Shoda H, Okamura T, Okamoto A, Sumitomo S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Europian Journal of Immunology 巻: in press 号: 6 ページ: 1643-53
  • DOI: 10.1002/eji.201444965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of TGF-β3 in the regulation of immune responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Komai T, Fujio K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol. 巻: 33 ページ: 63-69
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β3-expressing CD4+CD25(-)LAG3+ regulatory T cells control humoral immune responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Sumitomo S, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Nakachi S, Komai T, Shoda H, Miyazaki J, Fujio K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/ncomms7329
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-27 in T cell immunity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Fujio K, Okamura T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 号: 2 ページ: 2851-63
  • DOI: 10.3390/ijms16022851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 制御性T細胞による全身性エリテマトーデスの病態制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Morita K, Fujio K, Yamamoto K
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 38 号: 1 ページ: 69-77
  • DOI: 10.2177/jsci.38.69
  • NAID: 130004875954
  • ISSN: 0911-4300, 1349-7413
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantigen BiP-derived HLA-DR4 epitopes differentially recognized by effector and regulatory T cells in rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoda H, Fujio K, Sakurai K, Ishigaki K, Nagafuchi Y, Shibuya M, Sumitomo S, Okamura T, Yamamoto K
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: in press 号: 5 ページ: 1171-81
  • DOI: 10.1002/art.39054
  • 査読あり
• [雑誌論文] The functions of CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells and Egr2 in the regulation of autoimmunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujio K, Okamura T, Sumitomo S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 巻: 37 ページ: 69-73
  • NAID: 130004875917
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor early growth response 3 is associated with the TGF-β1 expression and the regulatory activity of CD4-positive T cells in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo S, Fujio K, Okamura T, Morita K, Ishigaki K, Suzukawa K, Kanaya K, Kondo K, Yamasoba T, Furukawa A, Kitahara N, Shoda H, Shibuya M, Okamoto A, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 号: 5 ページ: 2351-9
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward therapeutic application of IL-10-producing regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Fujio K, Okamura T, Yanai A, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Journal Clinical Immunology 巻: 36 ページ: 40-46
• [雑誌論文] Egr2 and Egr3 are the unique regulators for systemic autoimmunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo S, Fujio K, Okamura T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: JAKSTAT 巻: 2 号: 2 ページ: e23952-e23952
  • DOI: 10.4161/jkst.23952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Egr-2 transcription factor is required for Blimp-1 mediated IL-10 production in IL-27 stimulated CD4(+) T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: undefined 号: 4 ページ: 1063-73
  • DOI: 10.1002/eji.201242942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory cell subsets in the control of autoantibody production related to systemic autoimmunity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujio K, Okamura T, Sumitomo S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 72 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-202341
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa S, Okamura T, Matsuzawa K, Ohkura T, Ohkura H, Ishiguro K, Noh JY, Kamijo K, Yoshida A, Shigemasa C, Kato M, Yamamoto K, Taniguchi SI
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf) 巻: 79 号: 1 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1111/cen.12121
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibitory Synergistic Effect of TGF-beta and IL-10 on Humoral Immunity (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Okamura, Kaoru Morita, Mariko Inoue, Toshihiko Komai, Yukiko Iwasaki, Shuji Sumitomo, Shinichiro Nakachi, Hirofumi Shoda, Keishi Fujio, and Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: The Second Symposium on Max Planck-The University of Tokyo Center for Integrative Inflammology
  • 発表場所: 東京大学 山上会館（東京都・文京区）
  • 年月日: 2015-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] B 細胞を制御するT 細胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・中央区）
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of humoral immune responses by TGF-β-producing CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Okamura, Kaoru Morita, Yukiko Iwasaki, Mriko Inoue, Toshihiko Komai, Shuji Sumitomo, Shinichiro Nakachi, Hirofumi Shoda, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] Regulation of humoral immune responses by TGF-β-producing CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells immunity (2015)
  • 著者名/発表者名: OKAMURA Tomohisa, MORITA Kaoru, INOUE Mariko, IWASAKI Yukiko, SUMITOMO Shuji, KOMAI Toshihiko, SHODA Hirofumi, FUJIO Keishi, & YAMAMOTO Kazuhiko
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-21
• [学会発表] CD4陽性CD25陰性LAG3陽性 制御性T細胞による液性免疫制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 学会等名: 第1回 T Cell Seminar
  • 発表場所: 帝国ホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-β3-Producing CD4+CD25-LAG3+ Regulatory T Cells Control B Cell Responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Okamura, Kaoru Morita, Mariko Inoue, Toshihiko Komai, Yukiko Iwasaki, Shuji Sumitomo, Shinichiro Nakachi, Hirofumi Shoda, Keishi Fujio, and Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: The First Symposium on Max Planck-The University of Tokyo Center for Integrative Inflammology
  • 発表場所: Harnack House, Berlin（ドイツ）
  • 年月日: 2014-12-16 – 2014-12-18
• [学会発表] TGF-β3-producing CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells control humoral immunity (2014)
  • 著者名/発表者名: OKAMURA Tomohisa, MORITA Kaoru, INOUE Mariko, IWASAKI Yukiko, SUMITOMO Shuji, KOMAI Toshihiko, SHODA Hirofumi, FUJIO Keishi, & YAMAMOTO Kazuhiko
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] CD4陽性CD25陰性LAG3陽性制御性T細胞による自己抗体産生制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久、藤尾圭志、森田薫、井上眞璃子、駒井俊彦、岩崎由希子、住友秀次、渋谷美穂子、庄田宏文、山本一彦
  • 学会等名: 第42回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells controls excessive B cell responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Okamura, Keishi Fujio, Kaoru Morita, Yukiko Iwasaki, Mariko Inoue, Toshihiko Komai, Shuji Sumitomo, Mihoko Shibuya, Hirofumi Shoda, and Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 (東京都)
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] CD4＋CD25－LAG3＋ 制御性T細胞による免疫制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 学会等名: 第2回 明石町リウマチ連携セミナー
  • 発表場所: 聖路加国際病院 トイスラー記念ホール 東京都
  • 招待講演
• [学会発表] CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells controls excessive B cell responses (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久、藤尾圭志、森田薫、井上眞璃子、駒井俊彦、住友秀次、渋谷美穂子、庄田宏文、岩崎由希子、山本一彦
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドニュープリンスホテル高輪 東京都
• [学会発表] CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cell controls excessive B cell antibody production and systemic autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久、藤尾圭志、渋谷美穂子、住友秀次、庄田宏文、岩崎由希子、森田薫、井上眞璃子、山本一彦
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ 千葉県
• [図書] 『分子リウマチ治療』vol.9 no.3 『疾患からみた細胞表面機能分子』 SLEにおけるLAG3+細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 「Pharma Medica」自己免疫疾患の最近の話題と展望 特集号「自己免疫疾患のエフェクターT細胞と抑制性T細胞」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡村僚久
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 制御性Ｔ細胞 - その基礎と臨床展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: ＣＤ４＋ＣＤ２５－ＬＡＧ３＋制御性T細胞による免疫制御
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] 東京大学医学部附属病院 アレルギーリウマチ内科 第18研究室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/areriu18/project.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院 アレルギーリウマチ内科 第18研究室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/areriu18/
• [備考] 東京大学医学部附属病院 アレルギーリウマチ内科
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/areriu18/
• [産業財産権] Ｂ細胞活性化の抑制剤及び自己免疫疾患の治療剤 (2014)
  • 発明者名: 藤尾圭志、岡村僚久、山本一彦、森田薫、駒井俊彦
  • 権利者名: 藤尾圭志、岡村僚久、山本一彦、森田薫、駒井俊彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-11-28