新規の線維化・強皮症モデルマウスを用いた炎症-自己免疫-線維化相互関連の解明

• 研究課題/領域番号: 25461497
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 芦田 昇 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00538978)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 線維化 / 炎症 / 強皮症 / 自己免疫

研究成果の概要

線維化におけるNFκBのメカニズムを解明するため、我々はその活性化に必須のキナーゼであるIKKβを筋線維芽細胞において欠失させたマウスを作成したところ、雌に多く皮膚および全身の臓器に著明な線維化と、血清中に自己抗体を観察した。このことから、当マウスを新規の線維化・強皮症モデル動物として国際特許出願・各国移行を行った。またそのメカニズムを探求したところ、キナーゼ活性非依存的なIKKβの役割の喪失が上記の表現型の原因となっていることを見出し、IKKβの結合蛋白としてAMAP１を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-κB under inflammatory conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tien, D.N., Kishihata, M., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Sabe, H., Nishi, E., Kamei, K., Arai, H., Kita, T., Kimura, T., Yokode, M. and Ashida, N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5094-5094
  • DOI: 10.1038/srep05094
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aspirin augments the expression of Adenomatous Polyposis Coli protein by suppression of IKKβ (2014)
  • 著者名/発表者名: Noboru Ashida, Masako Kishihata, Dat Nguyen Tien, Kaeko Kamei, Takeshi Kimura, Masayuki Yokode
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 446 号: 2 ページ: 460-464
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.02.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] 炎症性シグナルの多彩な役割にみる抗炎症治療の問題点 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 261-261
• [学会発表] 新規モデルマウスを用いた線維化メカニズム解析-慢性炎症の正体を探る- (2018)
  • 著者名/発表者名: 芦田昇
  • 学会等名: 東海医学会講演会
  • 発表場所: 東海大学医学部 神奈川県伊勢原
  • 年月日: 2018-02-16
• [学会発表] 新規強皮症/線維化モデルマウスの解析が示す慢性炎症と線維化の新たな捉え方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芦田昇
  • 学会等名: 第49回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 三重県総合文化センター
  • 年月日: 2017-06-16
• [学会発表] 心筋緻密化障害における心臓線維芽細胞NFκBの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦田昇
  • 学会等名: 日本心臓血管発生研究会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2015-12-18
• [学会発表] 線維化における炎症シグナルの二面的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦田昇、Dat Nguyen Tien, 岸畑雅子、横出正之、木村剛
  • 学会等名: 第1回国際心血管薬物療法学会日本部会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Kinase-independent function of IKKβ in fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Dat Nguyen Tien, Masako Kishihata, Takeshi Kimura, Noboru Ashida
  • 学会等名: 第47回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] NF-κB Activation both in Embryonic Cardiomyocytes and Fibroblasts Induces Congenital Cardiac Defects (2015)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Tien Dat, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura, Noboru Ashida
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Diverse roles of IKKβ in fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇
  • 学会等名: 第3回御茶ノ水動脈硬化フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] Diverse roles of IKKβ in fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Noboru Ashida
  • 学会等名: 第3回御茶ノ水動脈硬化フォーラム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-02-28
• [学会発表] Roles of IKKβ in fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Dat Nguyen-Tien, Masako Kishihata, Megumi Nishio, Kaeko Kamei, Kenji Kabashima, Yoshiki Miyachi, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura, Noboru Ashida
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-kappa B (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] Deletion of IKKβ in myofibroblasts induces fibrosis and autoantibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇
  • 学会等名: 第5回Molecular Cardiovascylar Conference II
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] The roles of NFκB in Fibrosis and Systemic Sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会・第61回マトリックス研究会 合同学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of NFχB in Fibrosis and Systemic Sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Dat Nguyen Tien, Satoshi Nakamizo, Akihiko Kitoh, Kaeko Kamei, Kenji Kabashima, Yoshiki Miyachi, Atsushi Utani, Hidenori Arai, Takeshi Kimura, Masayuki Yokode, Noboru Ashida
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会・第61回マトリックス研究会合同学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-06-05
• [学会発表] 新規NFκB抑制メカニズムとしてのAMAP1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇
  • 学会等名: 第51回臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] Fibrosis induced by deletion of IKKβ (2014)
  • 著者名/発表者名: Noboru Ashida, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Fibrosis Induced by Deletion of IKKβ (2014)
  • 著者名/発表者名: Noboru Ashida, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 新規NFκB抑制メカニズムとしてのAMAP1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦田 昇、Nguyen Tien Dat、岸畑 雅子、吉川 歩、佐邊 壽孝、亀井 加恵子、荒井 秀典、北 徹、横出 正之、木村 剛
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 線維化・強皮症におけるNFκB (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦田昇、ダット・グエン・ティエン、中溝聡、鬼頭昭彦、亀井加恵子、椛島健治、宮地良樹、宇谷厚志、荒井秀典、木村剛、横出正之
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会・第61回マトリックス研究会大会合同学術集会
  • 発表場所: ウインクあいち
  • 招待講演
• [学会発表] Gender difference in regulation of MMP9 by NFκB signaling-implication for mechanism of cardiac and aneurysm rapture (2013)
  • 著者名/発表者名: Noboru Ashida, Masako Kishihata, Nguyen Tien Dat, Megumi Nishio, Kaeko Kamei, Masayuki Yokode
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
• [学会発表] AMAP1 as a negative-feedback regulator of NF-κB (2013)
  • 著者名/発表者名: Dat Nguyen Tien, Masako Kishihata, Hisataka Sabe, Kaeko Kamei, Hidenori Arai, Toru Kita, Takeshi Kimura, Masayuki Yokode, Noboru Ashida
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [産業財産権] NON-HUMAN ANIMAL MODEL FOR FIBROSIS AND USE THEREOF (2013)
  • 発明者名: 芦田昇、横出正之、Michael Karin
  • 権利者名: 京都大学、UCSD
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-31
  • 外国
• [産業財産権] NON-HUMAN ANIMAL MODEL FOR FIBROSIS AND USE THEREOF (線維化非ヒト動物及びその用途) (2013)
  • 発明者名: 芦田 昇, Nguyen Tien Dat, 横出 正之, Michael Karin
  • 権利者名: 京都大学, カリフォルニア大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-31
  • 取得年月日: 2017-02-14
  • 説明: 米国登録番号：9565840
  • 外国
• [産業財産権] NON-HUMAN ANIMAL MODEL FOR FIBROSIS AND USE THEREOF (2013)
  • 発明者名: 芦田昇、Nguyen Tien Dat、横出正之、Michael Karin
  • 権利者名: 京都大学、カリフォルニア大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-544591
  • 出願年月日: 2013-10-31
  • 説明: 【米国】14/439,885 【欧州】13851788.3
• [産業財産権] NON-HUMAN ANIMAL MODEL FOR FIBROSIS AND USE THEREOF(線維化非ヒト動物及びその用途) (2013)
  • 発明者名: 芦田昇、Nguyen Tien Dat、横出正之、Michael Karin
  • 権利者名: 京都大学、カリフォルニア大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-31
  • 取得年月日: 2017-02-14
  • 説明: 米国登録番号：9565840
  • 外国
• [産業財産権] 線維化非ヒト動物及びその用途 (2013)
  • 発明者名: 芦田昇、Nguyen Tien Dat、横出正之、Michael Karin
  • 権利者名: 京都大学、カリフォルニア大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-544591
  • 出願年月日: 2013-10-31
  • 取得年月日: 2017-10-13
  • 説明: 登録番号：6222665