抗TIM-4抗体の抗炎症作用メカニズムの解明と臨床研究に向けた基盤構築

• 研究課題/領域番号: 25461503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60338316)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 抗炎症作用 / アレルギー疾患 / 細胞表面分子機能 / 細胞表面分子

研究成果の概要

ヒト関節リウマチのモデルであるタイプIIコラーゲン誘発性関節炎マウスにおいて、抗TIM-4抗体を関節炎発症後や数十日経過した重篤の状態から投与した場合でも、有意な治癒効果が認められた。その作用機序として、T・B細胞非依存性の抗コラーゲンカクテル抗体誘発性関節炎マウスに抗TIM-4抗体を投与した際にも、治癒効果とともに関節内の炎症性サイトカインTNF-α、IL-6、IL-1βの産生低下が認められたことなどから、抗TIM-4抗体はTIM-4とマクロファージや破骨細胞などの炎症性細胞に発現するLMIR5との相互作用を阻害して抗炎症作用をもたらしていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristics of alveolar macrophages from murine models of OVA-induced allergic airway inflammation and LPS-induced acute airway inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: 1)Katsura Y, Harada N, Harada S, Ishimori A, Makino F, Ito J, Kamachi F, Okumura K, Akiba H, Atsuta R, Takahashi K
  • 雑誌名: Experimental Lung Research 巻: 41 号: 7 ページ: 370-382
  • DOI: 10.3109/01902148.2015.1044137
  • 査読あり
• [雑誌論文] ICOS promotes group 2 innate lymphoid cell activation in lungs (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamachi F, Isshiki T, Harada N, Akiba H, Miyake S
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 463 号: 4 ページ: 739-745
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of TIM-3 Blockade on the Immunophenotype and Cytokine Profile of Murine Uterine NK Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tripathi S, Chabtini L, Dakle PJ, Smith B, Akiba H, Yagita H, Guleria I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 4 ページ: e0123439-e0123439
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123439
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] OX40 ligand regulates splenic CD8- dendritic cell-induced Th2 responses in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamachi F, Harada N, Usui Y, Sakanishi T, Ishii N, Okumura K, Miyake S, Akiba H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 444 号: 2 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TIM-3 pathway ameliorates Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneyama T, Tomiki H, Tsugane S, Inaba Y, Ichikawa M, Akiba H, Yagita H, Kim BS, Koh CS.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 26 号: 7 ページ: 369-81
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous Tim-1 promotes severe systemic autoimmunity and renal disease MRL-Fas(lpr) mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Kitching AR, Akiba H, Yagita H, Kinoshita K, Funauchi M, Matsumura I.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 306 号: 10 ページ: F1210-F1221
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00570.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 has dual function in the induction and effector phases of murine arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kamachi F, Kawamoto T, Makino F, Ito J, Kojima Y, Moustapha Ael D, Usui Y, Yagita H, Takasaki Y, Okumura K, Akiba H
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 191巻 号: 9 ページ: 4562-4572
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interruption of dendritic cell-mediated TIM-4 signaling induces regulatory T cells and promotes skin allograft survival (2013)
  • 著者名/発表者名: Yeung M, McGrath M, Nakayama M, Shimizu T, Boenisch O, Magee CN, Abdoli R, Akiba H, Ueno T, Turka L, and Najafian N
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 号: 8 ページ: 4447-4455
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300992
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 号: 6 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overall picture of an emerging neonatal infectious disease induced by a superantigenic exotoxin mainly produced by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Imanishi K, Uchiyama T
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 57 号: 3 ページ: 737-745
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.06.019
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TIM-3 regulates innate immune cells to induce fetomaternal tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chabtini L, Mfarrej B, Mounayar M, Zhu B, Batal I, Dakle PJ, Smith BD, Boenisch O, Najafian N, Akiba H, Yagita H, Guleria I.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 号: 1 ページ: 88-96
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202176
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 acts as a negative regulator of atherosclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Foks AC, Ran IA, Wasserman L, Frodermann V, Ter Borg MN, de Jager SC, van Santbrink PJ, Yagita H, Akiba H, Bot I, Kuiper J, van Puijvelde GH.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33 号: 11 ページ: 2558-65
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.301879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin- 9- mediated protection from allo- specific T cells as a mechanism of immune privilege of corneal allografts (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimmura-Tomita M, Wang M, Taniguchi H, Akiba H, Yagita H, Hori J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 (5) 号: 5 ページ: e63620-e63620
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined blockade of TIM-3 and TIM-4 augments cancer vaccine efficacy against established melanomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Nagao H, Yoshiyama H, Akiba H, Yagita H, Dosaka-Akita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 62 号: 4 ページ: 629-637
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1371-9
  • 査読あり
• [学会発表] Breast milk conditions intestinal immune system and gut barrier of the infant. (2015)
  • 著者名/発表者名: SAKAGUCHI Keita, KAWASAKI Akemi, KAMACHI Fumitaka, CHIBA Asako, AKIBA Hisaya, SHIMIZU Toshiaki, MIYAKE Sachiko
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] ICOS promotes group 2 innate lymphoid cell activation in lungs. (2015)
  • 著者名/発表者名: KAMACHI Fumitaka, ISSHIKI Takuma, HARADA Norihiro, AKIBA Hisaya, MIYAKE Sachiko
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Anti-TIM-4 mAb ameliorates allergic lung inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi, N. Harada, J. Ito, K. Takahashi, K. Okumura, S. Miyake, H. Akiba
  • 学会等名: The Multifaceted Roles of Type 2 Immunity
  • 発表場所: Bruges, Belgium
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Anti-TIM-4 mAb ameliorates allergic lung inflammation by inhibiting TIM-4-mediated mast cell stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: F. Kamachi, M. Hara, N. Harada, Y. Katsura, Y. Kojima, K. Izawa, C. Nishiyama, K. Okumura, H. Akiba
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] Soluble form of TIM-4 regulates mast cell activation by binding to LMIR5 and TIM-3 (2013)
  • 著者名/発表者名: KAMACHI Fumitaka, HARADA Norihiro, NISHIYAMA Chiharu, IZAWA Kumi, KITAURA Jiro, OKUMURA Ko, MIYAKE Sachiko, AKIBA Hisaya
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学講座
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学講座ホームページ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学講座ホームページ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html