細胞内シグナル伝達経路を標的とする脊髄性筋萎縮症治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25461549
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 西尾 久英 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80189258)
• 研究分担者: 西村 範行 神戸大学, 大学院医学研究科, 教授 (00322719) ; 森川 悟 神戸大学, 大学院医学研究科, 講師 (50457074)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脊髄性筋萎縮症 / ＳＭＮ１遺伝子 / ＳＭＮ２遺伝子 / ＳＭＮ蛋白 / サルブタモール / 交感神経作動薬 / ユビキチン化 / SMN1遺伝子 / SMN2遺伝子 / SMN蛋白 / 交感神経β2受容体 / 交感神経β2受容体作動薬

研究成果の概要

脊髄性筋萎縮症(SMA)は、SMN1遺伝子欠失で生じる遺伝性神経筋疾患である。最近、交感神経作動薬のサルブタモールがSMA患者の症状を改善すると報告された。我々は、その機序を解明するためにSMN1遺伝子欠失線維芽細胞にサルブタモールを投与したところ、SMN2遺伝子由来のSMN蛋白が増加した。PKA阻害剤、脱ユビキチン化酵素阻害剤）を投与したときには、その効果は抑制された。また、HeLa細胞の実験で、サルブタモールがSMNのユビキチン化を阻害することが示された。以上より、同剤の「PKAシグナル伝達系を介してSMN蛋白のユビキチン化を阻害し、SMN蛋白を増加させる」という機序が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] A new method for SMN1 and hybrid SMN gene analysis in spinal muscular atrophy using long-range PCR followed by sequencing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo Y, Nishio H, Saito K
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 号: 5 ページ: 233-239
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.16
  • NAID: 40020462572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Japanese patients with SMA type 1 suggest that axonal-SMN may not modify the disease severity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Nishida Y, Maihara T, Sa'adah N, Harahap NI, Nurputra DK, Ar Rochmah M, Nishimura N, Saito T, Kubo Y, Saito K, Nishio H.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol. 巻: 52 号: 6 ページ: 638-641
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.02.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Rapid, Accurate and Simple Screening Method for Spinal Muscular Atrophy: High-Resolution Melting Analysis Using Dried Blood Spots on Filter Paper. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sa'adah N, Harahap NI, Nurputra DK, Rochmah MA, Morikawa S, Nishimura N, Sadewa AH, Astuti I, Haryana SM, Saito T, Saito K, Nishio H.
  • 雑誌名: Clin Lab. 巻: 61 号: 05+06/2015 ページ: 575-580
  • DOI: 10.7754/clin.lab.2014.141008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trinucleotide insertion in the SMN2 promoter may not be related to the clinical phenotype of SMA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harahap NI, Takeuchi A, Yusoff S, Tominaga K, Okinaga T, Kitai Y, Takarada T, Kubo Y, Saito K, Sa'adah N, Nurputra DK, Nishimura N, Saito T, Nishio H.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 37 号: 7 ページ: 669-676
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Salbutamol inhibits ubiquitin-mediated survival motor neuron protein degradation in spinal muscular atrophy cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harahap NI, Nurputra DK, Rochmah MA, Shima A, Morisada N, Takarada T, Takeuchi A, Tohyama Y Yanagisawa S, Nishio H
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 4 ページ: 351-356
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SMA Screening System Using Dried Blood Spots on Filter Paper: Application of COP-PCR to the SMN1 Deletion Test. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Sa'Adah N, Ar Rochmah M, Harahap NI, Nurputra DK, Sato H, Sadewa AH, Astuti I, Haryana SM, Saito T, Saito K, Nishimura N, Nishio H, Takeuchi A.
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 60
  • NAID: 110009871896
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Study of valproic acid for patients with spinal muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nurputra DK, Harahap NI, Harahap IS, Yamamoto H, Muneshige E, Nisizono H, Matsumura T, Fujimura H, Sakoda S, Saito K, Nishio H.
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 3 号: 2 ページ: 49-57
  • DOI: 10.1111/ncn3.140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intragenic mutations in SMN1may contribute more significantly to clinical severity than SMN2 copy numbers in some spinal muscular atrophy (SMA) patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Sato H, Lai PS, Nurputra DK, Harahap NIF, Morikawa S, Nishimura N, Kurashige T, Tomohiko O, Nakajima H, Yamada H, Nishida Y, Toda S, Takanashi J, Takeuchi A, Tohyama Y, Kubo Y, Saito K, Takeshima Y, Matsuo M, Nishio H
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 未 号: 10 ページ: 914-920
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.11.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脊髄性筋萎縮症 遺伝子診断から治療戦略まで (2014)
  • 著者名/発表者名: 西尾 久英
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 118 ページ: 1315-1323
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PLS3 expression and SMA phenotype: a commentary on correlation of PLS3 expression with disease severity in children with spinal muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio H.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 59 号: 2 ページ: 64-65
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology of Sandhoff disease with p.Arg505Gln in HEXB: application of simulation analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui N, Takaoka Y, Nishio H, Nurputra DK, Sekiguchi K, Hamaguchi H, Kowa H, Maeda E, Sugano A, Miura K, Sakaeda T, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 号: 9 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.68
  • NAID: 10031195298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal Muscular Atrophy: From Gene Discovery to Clinical Trials (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurputra DK, Lai PS, Harahap NI, Morikawa S, Yamamoto T, Nishimura N, Kubo Y, Takeuchi A, Saito T, Takeshima Y, Tohyama Y, Tay SK, Low PS, Saito K, Nishio H
  • 雑誌名: Ann Hum Genet. 巻: 77 号: 5 ページ: 435-463
  • DOI: 10.1111/ahg.12031
  • 査読あり
• [雑誌論文] 劇症肝不全を発症した脊髄性筋萎縮症の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 羽深 理恵, 鈴木 俊明, 長谷川 博也, 唐澤 環, 金子 詩子, 池住 洋平, 大橋 伯, 赤坂 紀幸, 遠山 潤, 西尾 久英, 齋藤 昭彦
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 117 ページ: 1031-1036
  • NAID: 10031184018
  • 査読あり
• [学会発表] Gender effects on the severity of spinal muscular atrophy (SMA) in 286 Japanese patients diagnosed in 1996-2015. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima A, Ar Rochmah M, Morisada N, Yanagisawa Y, Harahap NI, Saito T, Umeno Aiko, Kaneko K, Saito K, Iijima K, Nishio H
  • 学会等名: 第13回国際人類遺伝学会
  • 発表場所: 京都, 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Sulbutamol inhibits ubiquitin-mediated survival motor neuron protein degradation in spinal muscular atrophy cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harahap NI, Nurputra DK, Ar Rochmah M, Shima A, Morisada N, Takarada T, Takeuchi A, Tohyama Y, Yanagisawa Y, Nishio H.
  • 学会等名: 第13回国際人類遺伝学会
  • 発表場所: 京都, 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 脊髄性筋萎縮症の重症度を規定する因子についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉, 島亜衣, Mawaddah Ar Rochmah, 叶明娟, 飯島一誠, 西尾久英
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京, 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 小児期発症脊髄性筋萎縮症に対するバルプロ酸ナトリウム多施設共同医師主導治験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤加代子, 荒川玲子, 齊藤利雄, 西尾久英
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 大阪, 帝国ホテル
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] HDAC6, a new candidate for therapeutic target of Spinal Muscular Atrophy (SMA) (2015)
  • 著者名/発表者名: Dian K Nurputra, Morita H, Harahap NI, Rochmah MA, Tohyama Y, Nishio H.
  • 学会等名: The 11th Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: 大阪, グランキューブ大阪
  • 年月日: 2015-04-15
  • 国際学会
• [学会発表] 脊髄性筋萎縮症におけるSMN1、SMN2、NAIP、GTF2H2、SERF1遺伝子解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口依子, 中町祐司, 林伸英, 河野誠司, 中川卓, 西尾久英
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡市, 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-25
• [学会発表] HDAC6, a new therapeutic target of SMA, work in the downstream pathway of cytoskeleton dynamics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurputra DK， Morita H，Tohyama Y, Nishio H.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: 東京都, タワーホール船堀
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] SMN1遺伝子exon6にframeshift変異を認めた脊髄性筋萎縮症1型の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田博之, 西田吉伸, 松本貴子, 毎原敏郎, 山本友人, 西尾久英
  • 学会等名: 第56回小児神経学会総会
  • 発表場所: 浜松市, アクトシティ浜松
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [学会発表] SMN is essential for the HDAC6 mediated tubulin-deacetylation in fibroblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurputra DK， Morita H， Nishio H， Tohyama Y.
  • 学会等名: 第61回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 京都市, 京都産業大学
  • 年月日: 2014-05-17
• [学会発表] Abnormal acetylation status of α-tubulin in fibroblasts derived from SMA patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurputra DK, Morita H, Nishio H, Tohyama Y.
  • 学会等名: 第60回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 吹田市、大阪大学 吹田キャンパス
• [学会発表] 軽症で経過しているSMN1遺伝子新規点変異(c.5C>T)を認めたspinal muscular atrophy type IIIの16歳男性例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森正博, 大下智彦, 倉重毅志, 上野弘貴, 越智一秀, 丸山博文, 西尾久英, 松本昌泰
  • 学会等名: 第94回日本神経学会中国・四国地方会
  • 発表場所: 松山市、松山市総合コミュニティセンター
• [学会発表] 神経筋疾患とIGF-1: 脊髄性筋萎縮症治療法の確立に向けて。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西尾久英
  • 学会等名: 第47回兵庫内分泌研究会
  • 発表場所: 神戸市、神戸ポートピアホテル
  • 招待講演
• [学会発表] 分裂酵母モデル系を用いた脊髄性筋萎縮症の原因タンパク質Smn1の機能解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西島数人, 加藤俊明, 馬艶, 西尾久英
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都、京都ガーデンパレス
• [図書] 別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズNo.27 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西尾久英
  • 総ページ数: 903
  • 出版者: 日本臨床社