Sotos症候群における刷り込み遺伝子制御領域のメチル化異常発生メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 25461554
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 東元 健 佐賀大学, 医学部, 助教 (30346887)
• 連携研究者: 松本 直通 横浜市立大学, 医学部医学科・遺伝学, 教授 (80325638)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: Sotos症候群 / NSD1 / Beckwith-Wiedemann症候群 / DNAメチル化 / 刷り込み遺伝子 / DMR

研究成果の概要

Sotos症候群 (SoS)とBeckwith-Wiedemann症候群 (BWS)は、各々、NSD1の変異あるいは欠失によるハプロ不全、11p15.5刷り込み領域のDNAメチル化異常によって発症する。このように両疾患の原因は異なるが、共に過成長疾患であり、その表現型が類似する場合がある。
本研究ではNSD1の変異と欠失持つSoS患者末梢血DNAにおいて、11p15.5領域にDNAメチル化異常が生じていることを明らかにした。また、このDNAメチル化異常を模した細胞は、BWSで過剰発現する成長因子遺伝子の発現上昇を示した。これらは、両疾患の類似性を説明するかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] The HUS1B promoter is hypomethylated in the placentas of low-birth-weight infants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rumbajan JM, Yamaguchi Y, Nakabayashi K, Higashimoto K, Yatsuki H, Nishioka K, Matsuoka K, Aoki S, Toda S, Takeda S, Seki H, Hatada I, Hata K, Soejima H, Joh K.
  • 雑誌名: Gene. 巻: 583 号: 2 ページ: 141-146
  • DOI: 10.1016/j.gene.2016.02.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Nonsense Mutation in the NLRP7 Gene Associated with Recurrent Hydatidiform Mole. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Maehara K, Kaneki E, Matsuoka K, Sugahara N, Miyata T, Kamura H, Yamaguchi Y, Kono A, Nakabayashi K, Migita O, Higashimoto K,Soejima H, Okamoto A, Nakamura H, Kimura T, Wake N, Taniguchi T, Hata K
  • 雑誌名: Gynecol Obstet Invest. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann 症候群（BWS） (2015)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 臨床画像 巻: 31(10増刊号) ページ: 189-191
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 日本臨床 家族性腫瘍学 家族性腫瘍の最新研究動向 巻: 73(増刊号6) ページ: 59-63
• [雑誌論文] Autosomal recessive cystinuria caused by genome-wide paternal uniparental isodisomy in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka Y, Higashimoto K, Sasaki K, Jozaki K, Yoshinaga H, Okamoto N, Takama Y, Kubota A, Nakayama M, Yatsuki H, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Yoshiura KI, Soejima H.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive and quantitative multilocus methylation analysis reveals the susceptibility of specific imprinted differentially methylated regions (DMRs) to aberrant methylation in Beckwith-Wiedemann syndrome with epimutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Higashimoto K, Jozaki K, Hitomi H, Nakabayashi K, Makita Y, Tonoki H, Okamoto N, Takada F, Ohashi H, Migita M, Kosaki R, Matsubara K, Ogata T, Matsuo M, Hamasaki Y, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Hata K, Soejima H
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 16(12) 号: 12 ページ: 903-912
  • DOI: 10.1038/gim.2014.46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroadenoma in a Beckwith-Wiedemann syndrome with paternal uniparental disomy of chromosome 11p15.5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takama Y, Kubota A, Nakayama M, Higashimoto K, Jozaki K, Soejima H.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 56 号: 6 ページ: 931-934
  • DOI: 10.1111/ped.12406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital hyperinsulinism in an infant with paternal uniparental disomy on chromosome 11p15: Few clinical features suggestive of Beckwith-Wiedemann syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Takahashi I, Higashimoto K, Tsuchida S, Noguchi A, Tamura H, Arai H, Ito T, Masue M, Nishibori H, Takahashi T, Soejima H.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 60 ページ: 403-408
  • NAID: 10031170628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Mutations of CDKN1C in Japanese Patients with Beckwith-Wiedemann Syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yatsuki H, Higashimoto K, Jozaki K, Koide K, Okada J, Watanabe Y, Okamoto N, Tsuno Y, Yoshida Y, Ueda K, Shimizu K, Ohashi H, Mukai T, Soejima H.
  • 雑誌名: Genes Genom. 巻: 35 号: 2 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1007/s13258-013-0079-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous deletion of DIS3L2 exon 9 due to non-allelic homologous recombination between LINE-is in a Japanese patient with Perlman syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto, K, Maeda, T, Okada, J, Ohtsuka, Y, Sasaki, K, Hirose, A, Nomiyama, M, Takayanagi, T, Fukuzawa, R, Yatsuki, H, Koide, K, Nishioka, K, Joh, K, Watanabe, Y, Yoshiura, ICI, Soejima, H.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 21 号: 11 ページ: 1316-1319
  • DOI: 10.1038/ejhg.2013.45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ash1l methylates Lys36 of histone H3 independently of transcriptional elongation to counteract polycomb silencing (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Miyazaki, K. Higashimoto, Y. Yada, T. A. Endo, J. Sharif, T. Komori, M. Matsuda, Y. Koseki, M. Nakayama, H. Soejima, H. Handa, H. Koseki, S. Hirose, K. Nishioka
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 9 号: 11 ページ: e1003897-e1003897
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analyses of imprinted differentially methylated regions reveal epigenetic and genetic characteristics in hepatoblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Rumbajan JM, Maeda T, Souzaki R, Mitsui K, Higashimoto K, Nakabayashi K, Yatsuki H, Nishioka K, Harada R, Aoki S, Kohashi K, Oda Y, Hata K, Saji T, Taguchi T, Tajiri T, Soejima H, Joh K.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 608-619
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel de novo point mutation of OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, Matsubara K, Sato T, Yamada D, Yatsuki H, Maeda T, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Koseki H, Ogata T, SoejimaH*
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: in press 号: 6 ページ: 539-544
  • DOI: 10.1111/cge.12318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith-Wiedemann syndrome and related disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soejima H, Higashimoto K.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 号: 7 ページ: 402-409
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.51
  • NAID: 10031190033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann症候群とSilver-Russell症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 66 ページ: 1308-1314
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤の分子遺伝学的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元健、樋高秀憲、渡邊英孝、大塚泰史、三嶋博之、吉浦孝一郎、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、大場隆、片渕秀隆、副島英伸．
  • 学会等名: 第23回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: JA共済ビル カンファレンスホール 東京
  • 年月日: 2015-11-05
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤のゲノム・エピゲノム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元健、樋高秀憲、渡邊英孝、大塚泰史、三嶋博之、吉浦孝一郎、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、大場隆、片渕秀隆、副島英伸．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 新宿
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群の原因となる片親性父性ダイソミーの切断点領域の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史、岡岳彦、川原弘三、八木ひとみ、東元健、副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 新宿
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋高秀憲、東元健、青木早織、渡邊英孝、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、前田寿幸、古賀靖大、岩切龍一、能城浩和、藤本一眞、副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 新宿
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群エピ変異症例におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、城崎幸介、八木ひとみ、東元 健、松尾宗明、副島英伸
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 帝国ホテル 大阪
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Clinical and histopathlogical features of placental mesenchymal dysplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Ohba T, Okajima M, Higashimoto K, Soejima H, Katabuchi H.
  • 学会等名: The 6th Asan-Kumamoto Joint Symposium
  • 発表場所: 熊本地域医療ｾﾝﾀｰ新館
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群における新生児期低血糖合併機序の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、田中大祐、東元 健、八木ひとみ、杉崎 和、田原 裕美子、副島英伸、稲垣暢也
  • 学会等名: 第112回日本内科学会総会
  • 発表場所: みやこめっせ 京都
  • 年月日: 2015-04-10
• [学会発表] Ash1l methylates Lys36 of histone H3 independently of transcriptional elongation to counteract Polycomb silencing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Nishioka、Hitomi Miyazaki, Ken Higashimoto, Yukari Yada, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Manabu Nakayama, Hidenobu Soejima, Haruhiko Koseki, Susumu Hirose．
  • 学会等名: 第8回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京大学構内）
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群と肝芽腫におけるmultiple methylation defectの解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、Rumbajan Janette Mareska、東元 健、中林一彦、八木ひとみ、秦健一郎、城圭一郎、副島英伸．
  • 学会等名: 第8回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京大学構内）
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Practical use of pyrosequencing analysis to detect Moyamoya disease susceptible gene RNF213 variant c.14576G>A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Maeda T, Matsuo M, Higashimoto K, Kawashima M, Matsushima T, Soejima H.
  • 学会等名: 3rd International Moyamoya Meeting
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群におけるインプリントDMRのマルチローカスメチル化解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、東元健、中林一彦、城崎幸介、八木ひとみ、緒方勤、秦健一郎、副島英伸
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] H19DMRメチル化異常で発症するインプリント疾患におけるH19DMRの変異解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東元 健、城崎幸介、八木ひとみ、古庄知己、松原圭子、山田大輔、前田寿幸、大塚泰史、古関明彦、緒方勤、副島英伸
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] シスチン尿症を伴うゲノムワイド父性片親性ダイソミー症例の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史、佐々木健作、城崎幸介、東元健、岡本信彦、高間勇一、窪田昭男、松本富美、中山雅弘、吉浦孝一郎、副島英伸
  • 学会等名: 第48回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤における11p15インプリント領域の分子遺伝学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、東元健、城﨑幸介、八木ひとみ、大塚泰史、前田寿幸、青木早織、岡島翠、坂口勲、大場隆、片渕秀隆
  • 学会等名: 第21回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] 本邦における間葉性異形成胎盤の臨床像． (2013)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、大場隆、岡島翠、坂口 勲、東元健、副島英伸、福永真治、片渕秀隆．
  • 学会等名: 第21回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] シスチン尿症を伴うゲノムワイド父性片親性ダイソミー症例の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史、佐々木健作、城崎幸介、東元健、岡本信彦、高間勇一、窪田昭男、松本富美、中山雅弘、吉浦孝一郎、副島英伸．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 宮城
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤における11p15刷り込み領域の分子遺伝学的解析． (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、東元健、城﨑幸介、八木ひとみ、大塚泰史、前田寿幸、青木早織、岡島翠、坂口勲、大場隆、片渕秀隆．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 宮城
• [学会発表] 胎児発育異常症例の網羅的ゲノム・エピゲノム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木かりん、右田王介、中林一彦、東元健、前田寿幸、橋本和法、松井英雄、副島英伸、高田史男、秦健一郎．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 宮城
• [学会発表] Ash1l methylates Lys36 of histone H3 independently of transcriptional elongation to counteract Polycomb silencing. (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎仁美、東元 健、矢田有加里、遠藤高帆、Sharif Jafar、小森敏治, 、松田正史、古関庸子、中山学、副島英伸、半田宏、古関明彦、広瀬進、西岡憲一．
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] 別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズNo.29 神経症候群（第２版）Ⅳ–その他の神経疾患を含めて– (2014)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 遺伝子医学MOOK25 第2章エピジェネティクスと病気 ４．不妊・先天異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 出版者: メディカルドゥ
• [備考] 佐賀大学医学部 分子生命科学講座 分子遺伝学 エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm
• [備考] 佐賀大学医学部 分子遺伝学 エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm
• [備考] 佐賀大学医学部分子生命科学講座 分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm