低フォスファターゼ症マウスを用いた先天性代謝異常症の再生医療・細胞治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25461564
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 飯島 修 日本医科大学, 医学部, 助教 (40466206)
• 研究分担者: 三宅 弘一 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90267211) ; 島田 隆 日本医科大学, 医学部, 教授 (20125074)
• 連携研究者: 渡邉 淳 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10307952)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 再生・細胞医療 / 遺伝子治療 / 低ホスファターゼ症 / 骨髄幹細胞 / 造血幹細胞 / 骨格筋芽細胞 / レンチウイルスベクター / アルカリホスファターゼ / 低フォスファターゼ症 / アルカリフォスファターゼ

研究成果の概要

低ホスファターゼ症モデルマウス(Akp2-/-マウス）に対して骨髄幹細胞を用いた酵素補充療法の検討を行った。骨親和性を付与した組織非特異型アルカリホスファターゼ（TNALP-D10）遺伝子を導入した骨髄幹細胞を生後2日目のAkp2-/-マウスに静脈経由で移植した。治療したAkp2-/-マウスにおいて、生存期間の有意な延長、骨の石灰化の改善などの治療効果が確認された。これらの結果より、低ホスファターゼ症などの先天性代謝異常症に対する、新規再生医療・細胞治療法の開発に有用な知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment of hypophosphatasia by muscle-directed expression of bone-targeted alkaline phosphatase via self-complementary AAV8 vector. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Takahashi,A., Miyake,K., Watanabe, A., Hirai, Y., Iijima, O., Miyake, N., Adachi K.,, Nitahara-Kasahara, Y., Kinoshita, H., Noguchi, T., Abe, S., Narisawa, S., Millán, J. L., Shimada, T.,Okada, T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy- Methods & Clinical Development 巻: 3 ページ: 15059-15059
  • DOI: 10.1038/mtm.2015.59
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevention of Lethal Murine Hypophosphatasia by Neonatal Ex Vivo Gene Therapy Using Lentivirally Transduced Bone Marrow Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iijima O, Miyake K, Watanabe A, Miyake N, Igarashi T, Kanokoda C, Nakamura-Takahashi A, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Narisawa S, Millán JL, Okada T, Shimada T.
  • 雑誌名: Hum Gene Ther. 巻: 26 号: 12 ページ: 801-12
  • DOI: 10.1089/hum.2015.078
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perinatal hypophosphatasia caused by uniparental isodisomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A, Satoh S, Fujita A, Naing BT, Orimo H, Shimada T.
  • 雑誌名: Bone 巻: 60 ページ: 93-97
  • DOI: 10.1016/j.bone.2013.12.009
  • 査読あり
• [学会発表] Gene therapy to rescue lethal hypophosphatasia model mice by adeno-associated virus-mediated muscle transduction of bone-targeted alkaline phosphatase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Miyake K, Watanabe A, Hirai Y, Iijima O, Miyake N, Adachi K, Nitahara-Kasahara Y, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Narisawa S, Millan JL, Shimada T, Okada T.
  • 学会等名: 第21回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2015-07-23
  • 国際学会
• [学会発表] Rescue of lethal murine hypophosphatasia using genetically modified bone marrow cells expressing bone-targeted tissue non-specific alkaline phosphatase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iijima O, Miyake K, Watanabe A, Miyake N, Igarashi T, Kanokoda C, Nakamura-Takahashi A, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Narisawa S, Millan JL, Okada T, Shimada T.
  • 学会等名: 第11回ALPS研究会
  • 発表場所: 日本女子大学（東京都）
  • 年月日: 2015-07-18
• [学会発表] Long-term enzyme replacement therapy for hypophosphatasia by muscle-directed expression of bone targeted alkaline phosphatase using self-complementary AAV8 vector. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Takahashi A, Miyake K, Watanabe A, Hirai Y, Iijima O, Miyake N, Adachi K, Nitahara-Kasahara Y, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Narisawa S, Millan JL, Shimada T, Okada T.
  • 学会等名: 第11回ALPS研究会
  • 発表場所: 日本女子大学（東京都）
  • 年月日: 2015-07-18
• [学会発表] Prolonged Survival and Improved Phenotypes of Lethal Hypophosphatasia Model Mice By Adeno-Associated Virus Mediated Muscle Transduction of Bone-Targeted Alkaline Phosphatase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Miyake K, Watanabe A, Hirai Y, Miyake N, Iijima O, Adachi K, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Shimada T, Okada T.
  • 学会等名: 18th American Society of Gene and Cell Therapy Annual Meeting
  • 発表場所: Hyatt Regency New Orleans（New Orleans, LA）
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Gene Therapy Improves Dental Manifestations in Akp2-/- Hypophosphatasia Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okawa R, Iijima O, Kishino M, Okawa H, Toyosawa S, Shimada T, Okada T, Ooshima T, Nakano K.
  • 学会等名: International Association for Dental Research General Session (93th)
  • 発表場所: Hynes Convention Center (Boston, MA)
  • 年月日: 2015-03-11 – 2015-03-14
• [学会発表] Rescue of lethal hypophosphatasia model mice by adeno-associated virus mediated muscle specific expression of bone targeted alkaline phosphatase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Iijima O, Miyake K, Watanabe A, Hirai Y, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Okada T, Shimada T.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics Annual Meeting (64th)
  • 発表場所: San Diego Convention Center（San Diego, CA）
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] Neonatal transplantation of lentivirally transduced bone marrow cells for the treatment of lethal hypophosphatasia mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iijima O, Miyake K, Watanabe A, Nakamura A, Igarashi T, Kanokoda C, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Okada T, Shimada T.
  • 学会等名: 日本遺伝子治療学会学術集会（第20回）
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] Improvement of hypophosphatasia model mice by muscle specific expression of bone targeted alkaline phosphatase using self-complementary AAV8 vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Iijima O, Miyake K, Watanabe A, Hirai Y, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Okada T, Shimada T.
  • 学会等名: 日本遺伝子治療学会学術集会（第20回）
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] 低フォスファターゼ症マウスに対するex vivo遺伝子治療法の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 飯島 修、三宅弘一、中村有希、鹿子田千津、五十嵐勉、渡邉 淳、島田 隆
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
• [学会発表] Bone marrow cell based enzyme replacement prolongs survival and improves disease phenotypes in a mouse model of lethal hypophosphatasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Iijima O, Miyake K, Nakamura A, Igarashi T, Kanokoda C, Watanabe A, Shimada T
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center (New Orleans, LA, USA)