T細胞受容体再構成異常が基盤とした発がん機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25461580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (10406267)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: DNA損傷応答 / T細胞受容体 / ＤＮＡ損傷応答機構 / 毛細血管拡張性運動失調症 / 染色体転座 / ATM / VDJ

研究成果の概要

毛細血管拡張性運動症におけるT細胞分化異常はT細胞分化に必要なT細胞レセプター（TCR）の再構成で、特にα鎖の再構成異常があるためとされてきた。しかし我々のこれまでの研究でATM欠損マウスではDN期のDN2、DN3aからDN3aの移行にも大きな障害があることが示唆された。VDJ再構成の時RAG1/2依存によっておこるDNA2重鎖切断が修復される以前に細胞周期が進行してしまうため、TCR受容体遺伝子座内で染色体転座が起こり、また近傍の遺伝子増幅や欠失が起こり、TCRや免疫グロブリンエンハンサーやプロモーターが近傍のがん遺伝子を活性化することが腫瘍化につながることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] DNA損傷応答異常症(Ataxia Telangiectasiaを含めて） (2015)
  • 著者名/発表者名: 高木正稔
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 47 ページ: 691-696
• [雑誌論文] ATM(ataxia telangiectasia mutated) (2015)
  • 著者名/発表者名: 高木正稔
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 73 ページ: 263-269
• [雑誌論文] Dysregulation of the DNA Damage Response and KMT2A Rearrangement in Fetal Liver Hematopoietic Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanya, M. Sato, M. Tanimoto, K. Tozuka, M. Mizutani, S. Takagi, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 12 ページ: e0144540-e0144540
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0144540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ATM and SIRT6/SNF2H mediate transient H2AX stabilization when DSBs form by blocking HUWE1 to allow efficient γH2AX foci formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, Y., Minakawa, Y., Ono, M., Dobashi, S., Snohe, K., Shinohara, A., Takeda, S., Takagi, M., Takamatsu, N., Nakagama, H., Teraoka, H., and K.-I. Yoshioka
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 13 号: 12 ページ: 2728-2740
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.11.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic myeloid cell differentiation diminishes nucleotide excision repair (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoki, Y. Sato, A. Mizutani, S. Takagi, M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 号: 3 ページ: 260-5
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1625-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ATMによる腫瘍化制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木正稔
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島・鹿児島）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [学会発表] 毛細血管拡張性運動失調症-原発性免疫不全症から血液悪性腫瘍発症機構に迫る- (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木正稔
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市、北海道