小児白血病の中枢神経浸潤に対する分子基盤解明と新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25461593
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 福田 誠司 島根大学, 医学部, 教授 (30273147)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 細胞遊走 / 浸潤 / FLT/ITD / CXCL12 / CXCR4 / 急性白血病 / ケモカイン / 髄外浸潤 / 中枢神経浸潤 / 白血病細胞浸潤 / 白血病細胞遊走異常

研究成果の概要

急性白血病の進展には骨髄内での白血病細胞の増殖と骨髄外への細胞浸潤が必要である。
この中で、中枢神経への浸潤は患者予後に悪影響を及ぼすが、その分子機構は充分解明されていない。しかし、ケモカインに対する異常な遊走反応がその原因の一つであることは報告されている。本研究では、急性骨髄性白血病患者の予後不良因子として知られるFLT3/ITD変異が、血球細胞をケモカインCXCL12に対して過剰反応させ、細胞遊走を促進する分子機構を明らかにし、その機構に対する標的治療応用の可能性を解析した。

研究成果

• [国際共同研究] Indiana University School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Indiana University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Internal Tandem Duplication in FLT3 Attenuates Proliferation and Regulates Resistance to the FLT3 Inhibitor AC220 by Modulating p21Cdkn1a and Pbx1 in Hematopoietic Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Pelus LM, Singh P, Hirade T, Onishi C, Purevsuren J, Taketani T, Yamaguchi S, Fukuda S
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 11 号: 7 ページ: 1-26
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Internal tandem duplication of FLT3 deregulates proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Hirade, Mariko Abe Chie Onishi, Takeshi Taketani, Seiji Yamaguchi, Seiji Fukuda
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 103 号: 1 ページ: 95-106
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1908-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Internal Tandem Duplication of Mutations in Flt3 Augment Chemotaxis by Blocking the Down-regulation of Rho-Associated Kinase via CXCL12/CXCR4 signaling axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Onishi C, Mori-Kimachi S, Hirade T, Abe M, Taketani T, Suzumiya J, Sugimoto T, Yamaguchi S, Kapur R, Fukuda S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 45 ページ: 31053-31065
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.568287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Flt3/ITD陽性白血病の治療抵抗機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福田誠司
  • 学会等名: 島根大学病態生化学セミナー
  • 発表場所: 出雲市
  • 年月日: 2016-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] Flt3/ITD confers resistance to Flt3/ITD inhibitor AC220 by up-regulating Runx1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Tomohiro Hirade, Mariko Abe Chie Onishi, Takeshi Taketani, Seiji Yamaguchi
  • 学会等名: 77th annual meeting of Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 金沢 (石川県立音楽堂）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Flt3/ITD Enhances Hematopoietic Cell Migration towards Chemokine CCL2 Independent of Blocking the Negative Feedback Mechanism on Rho-Associated Kinase (2014)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Chie Onishi*, Tomohiro Hirade, Mariko Abe, Takeshi Taketani, Seiji Yamaguchi
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Fransisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Flt3/ITD mutation enhances hematopoietic cell migration towards chemokine CCL2: MCP1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Tomohiro Hirade, Mariko Abe, Takeshi Taketani, Seiji Yamaguchi
  • 学会等名: 第56回小児血液がん学会
  • 発表場所: (岡山) 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] ITD-Flt3はSDF1によるRock1の発現減少を阻害することで細胞遊走を亢進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 平出智裕、福田誠司、大西千恵、安部真理子、山口清次
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島、広島国際会議場
• [学会発表] ITD-Flt3 accentuates cell migration by antagonizing the reduction of ROCK1 induced by SDF1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Chie Onishi, Tomohiro Hirade, Seiji Yamaguchi and Seiji Fukuda
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌、ロイトン札幌
• [学会発表] Flt3-ligand enhances chemotaxis to SDF1 by blocking the down-regulation of Rock1 that is induced by SDF1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukuda, Tomohiro Hirade, Seiji Yamaguchi and Chie Onishi
  • 学会等名: 第75回日本血液学会総会
  • 発表場所: 札幌、ロイトン札幌
• [備考] 島根大学小児科
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/pediatrics/2-3/2-3.html