新規機序による先天性溶血性貧血の病態体系への組み入れと新しい診断法の確立

• 研究課題/領域番号: 25461609
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 菅野 仁 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (70221207)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 溶血性貧血 / 赤血球膜 / リン脂質 / 貪食目印分子 / 単一遺伝子病 / 先天性溶血性貧血 / 赤血球膜骨格蛋白 / 次世代型シーケンサー / 全エクソーム解析 / 基底膜 / 遺伝子検査 / IV型コラーゲン / 微小血管障害

研究成果の概要

先天性溶血性貧血（CHA）の病型診断は治療法の選択に重要である。本研究では原因不明のCHA50例の全エクソーム解析を実施し、新規病因遺伝子としてATP11Cを同定した。ATP11Cの単一塩基アミノ酸置換は赤血球膜脂質二重層を介したホスファチジルセリン（PS）の能動輸送障害を引き起こし、赤血球表面に露出したPSが貪食目印分子となり、血管外溶血の原因となる。
脱水型遺伝性有口赤血球症（DHSt）の二例にPIEZO1遺伝子変異を同定した。DHStは術後重症血栓症を併発することから脾摘術が禁忌である。今後、PIEZO1異常症の遺伝子検査により、CHA症例の脾摘術適応を確実に診断することが可能になった。

研究成果

• [雑誌論文] ATP11C is a major flippase in human erythrocytes and its defect causes congenital hemolytic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuto Arashiki, Yuichi Takakuwa, Hitoshi Kanno
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 559-565
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.142273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PIEZO1 gene mutation in a Japanese family with hereditary high phosphatidylcholine hemolytic anemia and hemochromatosis-induced diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imashuku S, Muramatsu H, Sugihara T, Okuno Y, Wang X, Yoshida K, Kato A, Tatsumi Y, Hattori A, Kita S, Oe K, Sueyoshi A, Usui T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanno H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 125-129
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1970-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ALDH2 polymorphism in patients with Diamond-Blackfan anemia in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda F, Toki T, Kanezaki R, Terui K, Yoshida K, Kanno H, Ohga S, Ohara A, Kojima S, Ogawa S, Ito E.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 103 号: 1 ページ: 112-114
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1891-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythrocyte glutathione is a novel biomarker of Diamond-Blackfan anemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Utsugisawa T, Uchiyama T, Toki T, Ogura H, Aoki T, Hamaguchi I, Ishiguro A, Ohara A, Kojima S, Ohga S, Ito E, Kanno H
  • 雑誌名: Blood Cells, Molecules and Diseases 巻: 59 ページ: 31-36
  • DOI: 10.1016/j.bcmd.2016.03.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 日本におけるグルコース-6-リン酸脱水素酵素異常症 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno H, Ogura H.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 7 ページ: 771-777
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.771
  • NAID: 130005093113
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of function mutations in RPL27 and RPS27 identified by whole-exome sequencing in Diamond-Blackfan anaemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Yoshida K, Toki T, Sawada T, Uechi T, Okuno Y, Sato-Otsubo A, Kudo K, Kamimaki I, Kanezaki R, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Terui K, Sato T, Iribe Y, Ohga S, Kuramitsu M, Hamaguchi I, Ohara A, Hara J, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 168 号: 6 ページ: 854-864
  • DOI: 10.1111/bjh.13229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in Kruppel-like factor 1 cause transfusion-dependent hemolytic anemia and persistence of embryonic globin gene expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Viprakasit V, Ekwattanakit S, Riolueang S, Chalaow N, Fisher C, Lower K, Kanno H, Tachavanich K, Bejrachandra S, Saipin J, Juntharaniyom M, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Songdej D, Babbs C, Gibbons RJ, Philipsen S, Higgs DR.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 10 ページ: 1596-1596
  • DOI: 10.1182/blood-2013-09-526087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3 (nmnat3) causes Hemolytic anemia by altering the glycolytic flow in mature erythrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K., Ikutani M., Shito M., Kazuma K., Gulshan M., Nagai Y., Takatsu K., Konno K., Tobe K., Kanno H., Nakagawa T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 21 ページ: 14796-14811
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.554378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human parvovirus B19-induced aplastic crisis in an adult patient with hereditary spherocytosis: a case report and review of the literature. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Hatta Y, Ishiwatari Y, Kanno H, Takei M.
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 7 号: 1 ページ: 137-137
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABO血液型不適合腎移植におけるアルブミン製剤の必要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守屋 友美、岡本 好雄、小林 博人、松田 和樹、久保田 友晶、緒方 康貴、及川 美幸、李 舞香、木下 明美、青木 貴子、千野 峰子、岡田 真一、高源 ゆみ、青木 正弘、中林 恭子、今野 マユミ、槍澤 大樹、小倉 浩美、菅野 仁
  • 雑誌名: 日本輸血細胞治療学会誌 巻: 60 ページ: 521-526
  • NAID: 130004688193
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性溶血性貧血の病型および鑑別診断法の進歩と今後の課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会 巻: 51 ページ: 446-451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Nicotinamide Mononucleotide Adenylyltransferase 3 (Nmnat3) Causes Hemolytic Anemia by Altering the Glycolytic Flow in Mature Erythrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K, Ikutani M, Shito M, Kazuma K, Gulshan M, Nagai Y, Takatsu K, Konno K, Tobe K, Kanno H, Nakagawa T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非免疫性溶血性貧血を対象とした診断システムの構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 58 ページ: 327-335
• [雑誌論文] A Japanese neonatal case of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency presenting as severe jaundice and hemolytic anemia without apparent trigger. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki S, Akahira-Azuma M, Kaneshige M, Shoya K, Hosokawa S, Kanno H, Matsushita T.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 2 号: 1 ページ: 434-434
  • DOI: 10.1186/2193-1801-2-434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of myogenic differentiation factors and skeltal muscle proteins in human amnion-derived cells via the forced expression of MYOD1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshika Akizawa
  • 雑誌名: Brain＆Development 巻: 35 号: 4 ページ: 349-355
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.05.012
  • 査読あり
• [学会発表] ATP11C Encodes a Major Flippase in Human Erythrocyte and Its Genetic Defect Causes Congenital Non-Spherocytic Hemolytic Anemia (2015)
  • 著者名/発表者名: 新敷 信人、高桑 雄一、小倉 浩美、槍澤 大樹、宮野 悟、小川 誠司、小島 勢二、大賀 正一、Narla Mohandas、菅野 仁
  • 学会等名: The American Society of Hematology
  • 発表場所: オーランド（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] COL4A1 is a Novel Causative Gene Responsible for Congenital Hemolytic Anemia, Representing Characteristic Clinical Course in Infants (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉 浩美、大賀 正一、青木 貴子、槍澤 大樹、高橋 秀弘、岩井 朝幸、渡邉 健一郎、奥野 友介、吉田 健一、宮野 悟、小川 誠司、小島 勢二、菅野 仁
  • 学会等名: The American Society of Hematology
  • 発表場所: オーランド（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Significance of gene analysis in a patient with hemolytic anemia in the adulthood (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉 浩美、大賀 正一、青木 貴子、槍澤 大樹、高橋 秀弘、岩井 朝幸、濱端 隆行、渡邉 健一郎、常松 健一郎、奥野 友介、村松 秀城、吉田 健一、宮野 悟、小川 誠司、小島 勢二、菅野 仁
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] 先天性貧血症の鑑別診断における次世代シークエンスの有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木 貴子、岩﨑 拓也、小倉 浩美、浅井 隆善、土居崎 小夜子、奥野 友介、村松 秀城、大賀 正一、小川 誠司、小島 勢二、菅野 仁
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 診断に苦慮したグルコース-6-リン酸脱水素酵素(G6PD)異常症の女児例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美 郁哉、窪田 博仁、毎原 敏郎、菅野 仁
  • 学会等名: 日本小児科学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Elevated red cell reduced glutathione is a novel biomaker of Diamond-Blackfan anemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Utsugisawa T,Uchiyama T,Ogura H,Aoki T,Ohara A,Ishiguro A,Kojima S,Ohga S,Ito E,Kanno H
  • 学会等名: ASH Annual Meeting＆Exposition
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] 病因未確定の先天性溶血性貧血に対する全エクソーム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 貴子、市東 正幸、小倉 浩美、高橋 秀弘、岩井 朝幸、濱端 隆行、渡邉 健一郎、常松 健一郎、奥野 友介、村松 秀城、吉田 健一、宮野 悟、大賀 正一、小川 誠司、小島 勢二、菅野 仁
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-11-19
• [学会発表] 原因不明先天性溶血性貧血症例の全エクソーム解析による膜骨格蛋白遺伝子変異の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市東 正幸、青木 貴子、槍澤 大樹、小倉 浩美、大賀 正一、岩井 朝幸、末延 聡一、伊藤 悦朗、奥野 友介、小島 勢二、小川 誠司、菅野 仁
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] わが国におけるG6PD異常症の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁、青木 貴子、市東 正幸、槍澤 大樹、小倉 浩美
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Diamond-Blackfan貧血(DBA)母子の診断における全エクソーム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市村 卓也、尻 俊昭、下村 麻衣子、永井 功造、西 眞範、吉田 健一、小川 誠司、奥野 友介、村松 秀城、小島 勢二、菅野 仁、伊藤 悦朗、大賀 正一
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-10-30
• [学会発表] 新生児・乳児期に発症する先天性溶血性貧血の病因と診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 学会等名: 日本産婦人科・新生児血液学会
  • 発表場所: ワークピア横浜（横浜市中区）
  • 年月日: 2014-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] 当院における静注用免疫グロブリン(IVIG)の使用状況について (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田 和樹、久保田 友晶、守屋 友美、及川 美幸、李 舞香、木下 明美、千野 峰子、岡田 真一、高源 ゆみ、青木 正弘、中林 恭子、岡本 好雄、今野 マユミ、槍澤 大樹、小林 博人、小倉 浩美、菅野 仁
  • 学会等名: 日本輸血細胞治療学会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター（奈良県）
  • 年月日: 2014-05-16
• [学会発表] クリオプレシピテート製剤の院内調製と心臓血管外科手術への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡本 好雄、松田 和樹、久保田 友晶、守屋 友美、及川 美幸、李 舞香、木下 明美、千野 峰子、岡田 真一、高源 ゆみ、青木 正弘、中林 恭子、今野 マユミ、槍澤 大樹、小林 博人、小倉 浩美、菅野 仁
  • 学会等名: 日本輸血細胞治療学会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター（奈良県）
  • 年月日: 2014-05-16
• [学会発表] 安全なCARTの運用と適応拡大への新たな試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 槍澤 大樹、松田 和樹、久保田 友晶、守屋 友美、及川 美幸、李 舞香、木下 明美、千野 峰子、岡田 真一、高源 ゆみ、青木 正弘、中林 恭子、今野 マユミ、槍澤 大樹、小林 博人、小倉 浩美、菅野 仁
  • 学会等名: 日本輸血細胞治療学会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター（奈良県）
  • 年月日: 2014-05-16
• [学会発表] 非溶血性輸血副作用発生状況と副作用報告回収改善への取り組み (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田 友晶、松田 和樹、守屋 友美、及川 美幸、李 舞香、木下 明美、千野 峰子、岡田 真一、高源 ゆみ、青木 正弘、中林 恭子、岡本 好雄、今野 マユミ、槍澤 大樹、小林 博人、小倉 浩美、菅野 仁
  • 学会等名: 日本輸血細胞治療学会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター（奈良県）
  • 年月日: 2014-05-15
• [学会発表] 先天性溶血性貧血およびダイアモンド・ブラックファン貧血の診断法の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全を伴う危急的貧血で発症したDiamond-Blackfan貧血の乳児例. (2013)
  • 著者名/発表者名: 1) 古賀 木綿子、野口 磨依子、大園 秀一、中川 慎一郎、上田 耕一郎、稲田 浩子、松石 豊次郎、 財津 亜友子、横地 一興、大賀 正一、菅野 仁, 伊藤 悦朗
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] アスコルビン酸とリボフラビンとの併用療法が有効であった遺伝性メトヘモグロビン血症. (2013)
  • 著者名/発表者名: 2) 羽賀洋一、三井一賢、小嶋靖子、佐藤真理、松裏裕行、関根孝司、舘野昭彦、菅野 仁、小原 明、 佐地 勉.
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [図書] 第VIII章 2.先天性溶血性貧血、血液専門医テキスト改訂第二版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 総ページ数: 604
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 溶血検査、最新ガイドライン準拠 血液疾患 診断・治療指針 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 総ページ数: 576
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 診療の手引きと臨床データ集 血液疾患診療ハンドブック改訂3版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁、小倉浩美
  • 総ページ数: 592
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 赤血球酵素活性、スタンダード検査血液学第3版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 総ページ数: 496
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 溶血性貧血、こどもの病気 遺伝について聞かれたら (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 総ページ数: 260
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 遺伝子医学MOOK 別冊いまさら聞けない「遺伝医学」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山 智貴、菅野 仁
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 【検査で切り込む溶血性貧血】非免疫性溶血性貧血を対象とした診断システムの構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅野 仁
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: 医学書院