全身性強皮症患者由来マクロファージの極性変化における転写因子Fli1の役割

• 研究課題/領域番号: 25461663
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 善英 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60313029)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 全身性強皮症 / 免疫異常 / 炎症 / 血管障害 / 線維化 / マクロファージ / 転写因子

研究成果の概要

全身性強皮症は、免疫異常・炎症、血管障害、線維化を主要3病態とする原因不明の膠原病である。転写因子Fli1の発現低下は本症の線維化と血管障害に深く関わっているが、免疫異常・炎症の病態における役割は不明である。本研究では骨髄系細胞におけるFli1の発現低下の意義を検討したが、①Fli1の発現低下はM2マクロファージの分化を促すこと、②骨髄系細胞特異的Fli1欠失マウスでは内皮間葉移行が生じ、皮膚硬化が自然発症すること、③同マウスではTh2/Th17優位な炎症が生じること、が明らかとなった。以上より、骨髄系細胞におけるFli1の発現低下は本症のすべての病態に関与していることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] ボストン大学(米国)
• [雑誌論文] A potential contribution of altered cathepsin L expression to the development of dermal fibrosis and vasculopathy in systemic sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Asano Y, Taniguchi T, Nakamura K, Saigusa R, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 25 号: 4 ページ: 287-292
  • DOI: 10.1111/exd.12920
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fli1 deficiency contributes to the downregulation of endothelial protein C receptor in systemic sclerosis: a possible role in prothrombotic conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saigusa R, Asano Y, Yamashita T, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 174 号: 2 ページ: 338-347
  • DOI: 10.1111/bjd.14183
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Progranulin Overproduction Due to Fli-1 Deficiency Contributes to the Resistance of Dermal Fibroblasts to Tumor Necrosis Factor in Systemic Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Asano Y, Akamata K, Noda S, Taniguchi T, Takahashi T, Toyama T, Tada Y, Sugaya M, Sato S, Kadono T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67 号: 12 ページ: 3245-5355
  • DOI: 10.1002/art.39312
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A possible contribution of lipocalin-2 to the development of dermal fibrosis, pulmonary vascular involvement and renal dysfunction in systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Takahashi, Yoshihide Asano, Shinji Noda, Naohiko Aozasa, Kaname Akamata, Takashi Taniguchi, Yohei Ichimura, Tetsuo Toyama, Hayakazu Sumida, Yoshihiro Kuwano, Yayoi Tada, Makoto Sugata, Takafumi Kadono, Shinichi Sato
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 173 号: 3 ページ: 681-9
  • DOI: 10.1111/bjd.13779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin receptor blockade ameliorates vascular fragility in endothelial cell-specific Fli1 knockout mice by increasing Fli1 DNA-binding ability. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akamata K, Asano Y, Yamashita T, Noda S, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Trojanowska M, Sato S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: - 号: 5 ページ: 1335-1344
  • DOI: 10.1002/art.39062
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased expression of chemerin in endothelial cells due to Fli1 deficiency may contribute to the development of digital ulcers in systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akamata K, Asano Y, Taniguchi T, Yamashita T, Saigusa R, Nakamura K, Noda S, Aozasa N, Toyama T, Takahashi T, Ichimura Y, Sumida H, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 54 号: 7 ページ: 1308-1316
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu479
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibrosis, vascular activation, and immune abnormalities resembling systemic sclerosis in bleomycin-treated Fli-1-haploinsufficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Asano Y, Akamata K, Noda S, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Trojanowska M, Sato S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67 号: 2 ページ: 517-526
  • DOI: 10.1002/art.38948
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simultaneous downregulation of KLF5 and Fli1 is a key feature underlying systemic sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Noda, S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 5797-5797
  • DOI: 10.1038/ncomms6797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bosentan reverses the pro-fibrotic phenotype of systemic sclerosis dermal fibroblasts via increasing DNA binding ability of transcription factor Fli1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akamata K, Asano Y, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fli1 deficiency contributes to the suppression of endothelial CXCL5 expression in systemic sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, AsanoY, et al.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased cathepsin V expression due to Flil deficiency contributes to the development of dermal fibrosis and proliferative vasculopathy in systemic sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Asano Y, Takahashi T, Akamata K, Aozasa N, Taniguchi T, Ichimura Y, Toyama T, Sumida H, Kuwano Y, Yanaba K, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 52 号: 5 ページ: 790-9
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kes379
  • 査読あり
• [学会発表] Fli1 deficiency contributes to the downregulation of endothelial protein C receptor in systemic sclerosis: a possible role in pro-thrombotic condition (2015)
  • 著者名/発表者名: Saigusa R, Asano Y, Yamashita T, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 学会等名: The 2015 American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄系細胞におけるFli1の恒常的発現低下が血管の恒常性に及ぼす影響についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷口隆志、浅野善英、赤股要、野田真史、高橋岳浩、市村洋平、遠山哲夫、三枝良輔、吉崎歩、佐藤伸一
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] Myeloid Fli1 deficiency induces tissue fibrosis, vasculopathy, and immune abnormalities recapitulating systemic sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Taniguchi, Yoshihide Asano, Kaname Akamata, Shinji Noda, Takehiro Takahashi, Yohei Ichimura, Tetsuo Toyama, Ryosuke Saigusa, Ayumi Yoshizaki, Maria Trojanowska, Shinichi Sato.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanease Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [学会発表] Fasudil ameliorates fibrosis, vasculopathy, and immune abnormalities in animal models of systemic sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Toyama, Yoshihide Asano, Kouki Nakamura, Takashi Yamashita, Ryosuke Saigusa, Takehiro Takahashi, Yohei Ichimura, Takashi Taniguchi, Ayumi Yoshizaki, Maria Trojanowska, Shinichi Sato, Takafumi Kadono.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanease Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [学会発表] Am80 ameliorates bleomycin-induced dermal fibrosis by suppressing the pro-fibrotic phenotype of fibroblasts, endothelial cells, and immune cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Toyama, Yoshihide Asano, Ryosuke Saigusa, Takehiro Takahashi, Yohei Ichimura, Takashi Taniguchi, Shinji Noda, Kaname Akamata, Koichi Shudo, Shinichi Sato, Takafumi Kadono.
  • 学会等名: The 2014 American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-18
• [学会発表] 強皮症と転写因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅野善英
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 東京、グランドプリンスホテル新高輪 国際パミール館
  • 招待講演
• [学会発表] Fli1 haploinsufficiency exacerbates dermal fibrosis via activation of fibroblasts, endothelial cells and macrophages in bleomycin-treated mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Taniguchi, Yoshihide Asano, et al.
  • 学会等名: The 2013 American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Downregulation of KLF5 and Fli1 cooperatively contribute to distinct manifestations of systemic sclerosis in vitro and in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Asano, et al.
  • 学会等名: The 2013 American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] 強皮症 ～線維化から考える～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅野善英
  • 学会等名: 第112回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 招待講演