SDF-1/CXCR4シグナルを標的とした乳癌骨転移に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25462006
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 小林 隆之 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (50625738)
• 研究分担者: 高橋 俊二 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (90221358)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: SDF-1 / 乳癌 / 骨転移 / がん幹細胞

研究実績の概要

早期乳癌において骨髄微小転移は予後不良因子の一つである。骨髄微小転移ではがん幹細胞としての性質を示すことが示唆されており、また造血幹細胞あるいはがん幹細胞の維持においてケモカインSDF-1/CXCR4が重要な役割を果たしていることが知られている。今回我々は、乳癌骨転移におけるSDF-1/CXCR4シグナルの役割を明らかにするとともに、これらを治療標的とした新規治療法における研究基盤の確立を目指し検討を進めている。
当院において乳癌局所切除および骨転移巣切除がともに行われた14症例を対象に、原発巣および骨転移巣に対しER、PgR、HER2、FOXA1、GATA3、ALDH1、SDF-1、Nucleosteminに関する免疫組織染色を実施した。各蛋白の陽性率は、ER；原発巣100％(14/14)、骨71.4％(10/14) 、PgR；原発巣64.3％(9/14)、骨35.7％(5/14)、HER2；原発巣7.1％(1/14)、骨7.1％(1/14) 、p53；原発巣71.4％(10/14)、骨64.3％(9/14)、FOXA1；原発巣100％(14/14)、骨78.6％ (11/14)、GATA3；原発巣64.3％(9/14)、骨26.6％(4/14)、ALDH1；原発巣0％(0/14)、骨14.3％(2/14)、SDF-1；原発巣85.7％(12/14)、骨78.6％(11/14)、Nucleostemin；原発巣28.6％(4/14)、骨14.3％(2/14)であった。対象となった症例すべてがホルモン受容体陽性であったことは大きな特徴であり、また転移巣においてホルモン受容体陰性化が認められたことは既報と一致している。当初の予想に反し、転移巣におけるがん幹細胞マーカー(ALDH1、SDF-1、Nucleostemin)の明らかな陽転化は認められなかった。
検体量が十分あった6症例12検体のホルマリン固定標本からDNAを抽出しPIK3CA、KRAS、NRAS、BRAFの遺伝子解析を実施したが、原発6例中Wild type3例、KRAS mutaion1例、測定不能2例であった。骨転移6例中Wild type2例、測定不能4例であった。原発巣でKRAS mutationがあった症例では骨転移巣ではWild typeに変化していた。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased hormonal sensitivity after childbirth rather than the tumor size influences the prognosis of very young breast cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Makita M, Sakai T, Kataoka A, Kitagawa D, Ogiya A, Morizono H, Miyagi Y, Iijima K, Kobayashi K, Kobayashi T, Fukada I, Araki K, Takahashi S, Ito Y, Gomi N, Oguchi M, Kita M, Arai M, Akiyama F, Iwase T.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 22 ページ: 365-365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fulvestrant 500 mg in postmenopausal patients with metastatic breast cancer: the initial clinical experience. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishida N, Araki K, Sakai T, Kobayashi K, Kobayashi T, Fukada I, Hosoda M, Yamamoto M, Ichinokawa K, Takahashi S, Iwase T, Ito Y, Yamashita H.
  • 雑誌名: Breast Cancer. 巻: -
  • NAID: 120006313425
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression and clinical significance of ribophorin II (RPN2) in human breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Tsuda H, Kobayashi T, Takeshita F, Takahashi RU, Tamura K, Akashi-Tanaka S, Moriya T, Yamasaki T, Kinoshita T, Yamamoto J, Fujiwara Y, Ochiya T.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 65 ページ: 301-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A subgroup analysis of Japanese patients in a phase 3 study of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyota N, Schlumberger M, Muro K, Ando Y, Takahashi S, Kawai Y, Wirth L, Robinson B, Sherman S, Suzuki T, Fujino K, Gupta A, Hayato S, Tahara M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 12 ページ: 1714-1721
  • DOI: 10.1111/cas.12826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1): an open-label, randomised phase 3 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Machiels JP, Haddad RI, Fayette J, Licitra LF, Tahara M, Vermorken JB, Clement PM, Gauler T, Cupissol D, Grau JJ, Guigay J, Caponigro F, de Castro G Jr, de Souza Viana L, Keilholz U, Del Campo JM, Cong XJ, Ehrnrooth E, Cohen EE; LUX-H&N 1 investigators.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 16 号: 5 ページ: 583-94
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(15)70124-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trabectedin monotherapy after standard chemotherapy versus best supportive care in patients with advanced, translocation-related sarcoma: a randomised, open-label, phase 2 study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawai A, Araki N, Sugiura H, Ueda T, Yonemoto T, Takahashi M, Morioka H, Hiraga H, Hiruma T, Kunisada T, Matsumine A, Tanase T, Hasegawa T, Takahashi S.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 16 号: 4 ページ: 406-16
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(15)70098-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I study of the anti-MET antibody onartuzumab in patients with solid tumors and MET-positive lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Horiike A, Nokihara H, Horinouchi H, Nakamichi S, Wakui H, Ohyanagi F, Kudo K, Yanagitani N, Takahashi S, Kuboki Y, Yamamoto N, Yamada Y, Abe M, Tahata T, Tamura T.
  • 雑誌名: Invest New Drugs. 巻: _
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleostemin expression in invasive breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kobayashi, Kenkichi Masutomi, Kenji Tamura, Tomoyuki Moriya, Tamio Yamasaki, Yasuhiro Fujiwara, Junji Yamamoto, Osamu Matsubara, Hitoshi Tsuda
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 215-215
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-215
  • 査読あり
• [雑誌論文] A microarray-based gene expression analysis to identify diagnostic biomarkers for unknown primary cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi, I., Fujita, Y., Arao, T., Kurata, T., Koh, Y., Sakai, K., Matsumoto, K., Tanioka, M., Takeda, K., Takiguchi, Y., Yamamoto, N., Tsuya, A., Matsubara, N., Mukai, H., Minami, H., Chayahara, N., Yamanaka, Y., Miwa, K., Takahashi, S., Takahashi, S., Nakagawa, K. and Nishio, K.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 5 ページ: e63249-e63249
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063249
  • 査読あり
• [学会発表] Prognostic effect of eribulin-induced liver dysfunction in metastatic breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, Takayuki
  • 学会等名: ASCO
  • 発表場所: Chicago, USA
• [図書] がんの薬物療法マニュアル (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林隆之
  • 総ページ数: 540
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] がんの薬物療法有害事象マニュアル (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林隆之
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 症例から学ぶ乳癌最新治療ストラテジー (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林隆之 伊藤良則
  • 総ページ数: 173
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 臨床腫瘍プラクティス 乳がん個別化薬物療法の実践 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林隆之 伊藤良則
  • 総ページ数: 451
  • 出版者: ヴァンメディカル