ヒト骨髄間葉系幹細胞の免疫調節による虚血脳損傷修復機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25462236
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 大滝 博和 昭和大学, 医学部, 講師 (20349062)
• 連携研究者: 塩田 清二 星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任教授 (80102375) ; ラクワル ランデエプ 筑波大学, 生命科学研究科, 教授 (70590850) ; 宮崎 拓郎 昭和大学, 医学部, 講師 (80398693)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 骨髄間葉系幹細胞 / 脳虚血 / マイクログリア / マイクロアレイ / 神経細胞死 / 移植細胞治療 / 炎症性サイトカイン

研究成果の概要

ヒト骨髄間葉系幹細胞（hMSCs）は，近年，組織修復能が着目されている。本研究は，hMSCsの組織修復機構を明らかにするために行われた。特に，我々はhMSCsとマクロファージ（MP）と脳内の局在性マクロファージであるマイクログリア（MG）の相互作用に着目した。hMSCsは培養MGとの共培養においてインターフェロンγ刺激により産生される一酸化窒素（NO）合成酵素とNOの産生を細胞数依存的に抑制した。さらに，虚血海馬ホモジネートを培養hMSCsに暴露すると多数のケモカインを含む98遺伝子の上昇を認めた。その中のCCL2の産生は細胞死の誘導に関与する炎症性サイトカインが制御することを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic effects and mechanism of conditioned media from human mesenchymal stem cells on anti-GBM glomerulonephritis in WKY rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iseri K, Iyoda M, Ohtaki H, Matsumoto K, Wada Y, Suzuki T, Yamamoto Y, Saito T, Hihara K, Tachibana S, Honda K, Shibata T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 10 号: 11 ページ: 1152-1152
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00165.2016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) contributes to the proliferation of hematopoietic progenitor cells in murine bone marrow via PACAP-specific receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Ohtaki H, Watanabe J, Miyamoto K, Murai N, Sasaki S, Matsumoto M, Hashimoto H, Hiraizumi Y, Numazawa S, Shioda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 22373-22373
  • DOI: 10.1038/srep22373
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is involved in adult mouse hippocampal neurogenesis after stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakamachi T, Watanabe J, Sugiyama K, Ohtaki H, Murai N, Sasaki S, Xu Z, Hashimoto H, Seki T, Miyazaki A, Shioda S.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 10 号: 2 ページ: 1007-1007
  • DOI: 10.1007/s12031-016-0731-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PACAP38 suppresses cortical damage in mice with traumatic brain injury by enhancing antioxidant activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Tsumuraya T, Ohtaki H, Dohi K, Satoh K, Xu Z, Tanaka S, Murai N, Watanabe J, Sugiyama K, Aruga T, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and Characterization of Primary Adult Microglial Culture in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Tsumuraya T, Song D, Sato A, Ohara K, Miyamoto K, Nakano H, Kiriyama K, Dohi K, Hiraizumi H, Matsunaga M, Shioda S
  • 雑誌名: Acta Neurochir Suppl 巻: 118 ページ: 49-54
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_8
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effects of human mesenchymal stem cells in wistar-kyoto rats with anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Iyoda M, Shibata T, Ohtaki H, Matsumoto K, Shindo-Hirai Y, Kuno Y, Wada Y, Yamamoto Y, Kawaguchi M, Shioda S, Akizawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 24 号: 6 ページ: e67475-e67475
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067475
  • 査読あり
• [雑誌論文] PACAP Attenuates NMDA-Induced Retinal Damage in Association with Modulation of the Microglia/Macrophage Status into an Acquired Deactivation Subtype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Nakamachi T, Endo K, Seki T, Ohtaki H, Tsuchikawa D, Hori M, Tsuchida M, Yoshikawa A, Matkovits A, Kagami N, Imai N, Fujisaka S, Usui I, Tobe K, Koide R, Takahashi H, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci. 巻: 51(2) 号: 2 ページ: 493-502
  • DOI: 10.1007/s12031-013-0017-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of microglia induces symptoms of Parkinson's disease in wild-type, but not in IL-1 knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ishii A, Ohtaki H, Shioda S, Yoshida T, Numazawa S.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation. 巻: 10 号: 1 ページ: 143-143
  • DOI: 10.1186/1742-2094-10-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low dose of methylmercury (MeHg) exposure induces caspase mediated-apoptosis in cultured neural progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Nakamachi T, Ohtaki H, Naganuma A, Shioda S, Nakajo S.
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 38 ページ: 931-935
  • NAID: 130004447097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Status of Systemic Oxidative Stress during Therapeutic Hypothermia in Patients with Post-Cardiac Arrest Syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dohi K, Miyamoto K, Fukuda K, Nakamura S, Hayashi M, Ohtaki H, Shioda S, Aruga T
  • 雑誌名: Oxid Med Cell Longev. 巻: 2013 ページ: 562429-562429
  • DOI: 10.1155/2013/562429
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anti-inflammatory property of human bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells is preserved in late-passage cultures. (2013)
  • 著者名/発表者名: Song D, Ohtaki H, Tsumuraya T, Miyamoto K, Shibato J, Rakwal R, Xu Z, Hiraizumi Y, Inoue T, Shioda S
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 263(1-2) 号: 1-2 ページ: 55-63
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2013.07.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone Increases Regional Cerebral Blood Flow After Traumatic Brain Injury in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ohtaki H, Dohi K, Tsumuraya T, Nakano H, Kiriyama K, Song D, Aruga T, Shioda S
  • 雑誌名: Acta Neurochir Suppl 巻: 118 ページ: 103-9
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_18
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic time window for edaravone treatment of traumatic brain injury in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ohtaki H, Dohi K, Tsumuraya T, Song D, Kiriyama K, Satoh K, Shimizu A, Aruga T, Shioda S
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2013 ページ: 379206-379206
  • DOI: 10.1155/2013/379206
  • 査読あり
• [学会発表] エクリン汗腺におけるPACAPの汗分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 潤, 佐々木 駿, 中町 智哉, 大滝 博和, 荒田 悟, 本田 一穂, 塩田 清二
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: 未来科学館，東京
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 脳虚血ホモジネート刺激によるヒト骨髄間葉系幹・前駆細胞（hMSCs）のCCL2産生機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和、渡邊潤、谷口紗季、本田一穂
  • 学会等名: 第１２１回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: ビックパレットふくしま，郡山
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] エクリン汗腺におけるPACAPの汗分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 潤, 佐々木 駿, 中町 智哉, 大滝 博和, 荒田 悟, 本田 一穂, 塩田 清二
  • 学会等名: 第１２１回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: ビックパレットふくしま，郡山
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Crucial role of PACAP in neural progenitor cells during development and after degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ohtaki H, Nakamachi T, Matsumoto M, Sasaki S, Murai M, Arata S, Shioda S.
  • 学会等名: Neuropeptides 2015
  • 発表場所: Aberdeen, UK
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of PACAP on the secretions of tear and saliva in mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Watanabe J, Seki T, Ohtaki H, Shioda S
  • 学会等名: Neuropeptides 2015
  • 発表場所: Aberdeen, UK
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP contributes to proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells in murine bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Xu Z, Watanabe J, Hiraizumi Y, Hashimoto H, Numazawa S, Shioda S.
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: Cappadocia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] ACAP contributes proliferation of hippocampal neural stem/progenitor cells after global ischemi in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Ohtaki H, Watanabe J, Shioda S.
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: Cappadocia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of PACAP in differentiation of neural progenitor cells via radial glia (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ohtaki H, Nakamachi T, Sasaki S, Matsumoto M, Murai N, Seki T, Arata S, Shioda S.
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: Cappadocia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Expression and localization of PACAP specific receptor (PAC1R) in the mouse bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: 徐枝芳，大滝博和，渡邊潤，平泉裕，沼澤聡，塩田清二
  • 学会等名: 第36回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム，東京
  • 年月日: 2015-07-21
• [学会発表] ヒト骨髄間葉系幹細胞はPACAPを介して脊髄損傷後の炎症を調節する。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和, 圓谷智海, 徐枝芳, 渡邊潤, 佐藤敦, 平泉裕, 橋本均, 塩田清二
  • 学会等名: 第８０回日本インターフェロン・サイトカイン学会大会
  • 発表場所: 東京工業大学，東京
  • 年月日: 2015-07-17
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスに対する骨髄由来ヒト間葉系幹細胞(hMSCs)の膵臓内投与における有用性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村井謙允，大滝博和，渡邊潤，佐々木駿，松本皆子，泉崎雅彦
  • 学会等名: 第320回昭和大学学士会例会
  • 発表場所: 昭和大学，東京
  • 年月日: 2015-05-27
• [学会発表] 腺におけるPituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide （PACAP）の汗分泌促進効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木駿，渡邊潤，大滝博和，松本皆子，村井謙允，宮崎章
  • 学会等名: 第320回昭和大学学士会例会
  • 発表場所: 昭和大学，東京
  • 年月日: 2015-05-27
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP)の成体海馬神経新生・再生への関与について (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本皆子，渡邊潤，村井謙允，佐々木，大滝博和，宮崎章
  • 学会等名: 第320回昭和大学学士会例会
  • 発表場所: 昭和大学，東京
  • 年月日: 2015-05-27
• [学会発表] PACAP contributes to the proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells in murine bone marrow via its specific receptor PAC1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Ohtaki H, Watanabe J, Nakamachi T, Numazawa S, Shioda S.
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 未来科学館，東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] 神経前駆細胞に対するグレリンの作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 影山晴秋, 大滝博和, 松本皆子, 佐々木駿, 村井謙允, 荒田悟, 塩田清二
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 未来科学館，東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] PACAPの抗酸化誘導作用と加齢性神経変性との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉，大滝博和，渡邊潤，吉川輝，土田将史，杉山公一，加賀美信幸，今井ノリ，塩田清二
  • 学会等名: 第１１９回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 栃木・下野
• [学会発表] Expression of PACAP/VIP and their receptors in the mouse bone marrow (2014)
  • 著者名/発表者名: 徐枝芳，大滝博和，中町智哉，渡邊潤，宋丹丹，宮本和幸，平泉裕，沼澤聡，塩田清二
  • 学会等名: 第１１９回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 栃木・下野
• [学会発表] 脳虚血刺激によるヒト骨髄間葉系幹細胞の応答 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，谷口紗季，徐枝芳，渡邊潤，宋丹丹，宮本和幸，塩田 清二
  • 学会等名: 第１１９回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 栃木・下野
• [学会発表] 頭部外傷モデルマウスにおけるMRIを用いた神経障害の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤，大滝博和，Darwin J Prockop, 塩田清二
  • 学会等名: 第１１９回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 栃木・下野
• [学会発表] マウス頭部外傷におけるPACAPの神経保護作用についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮本和幸，大滝博和，土肥謙二，佐藤和恵，宋丹丹，徐枝芳，村井謙充，渡邉潤，田中佐知子，有賀徹，塩田清二
  • 学会等名: 第１１９回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 栃木・下野
• [学会発表] Expression and localization of PACAP specific receptor PAC1R in mouse bone marrow (2014)
  • 著者名/発表者名: 徐 枝芳、大滝 博和、渡邊 潤、宮本 和幸、村井謙允、中町 智哉、平泉 裕、沼澤 聡、塩田 清二
  • 学会等名: 第11回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Expression and localization of PACAP specific receptor (PAC1R) in bone marrow of mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 徐 枝芳、大滝 博和、渡邊 潤、宮本 和幸、村井謙允、中町 智哉、平泉 裕、沼澤 聡、塩田 清二
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 脊髄損傷マウスにおけるマイクログリア／マクロファージ活性化へのインターロイキン１の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤敦，大滝博和，小原賢司，圓谷智海，平泉裕，渥美敬，塩田清二
  • 学会等名: 第86回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 広島，広島
• [学会発表] Effect of water intake on heatstroke of mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ohtaki H, Miyake Y, Shioda S, Aruga T
  • 学会等名: 7th Asian Conference on Emergency Medicine (ACEM)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells suppressed classical activation of microglial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Song D, Xu Z, Miyamoto K, Shibato J, Rakwal R, Dohi K, Hiraizumi Y, Shioda S
  • 学会等名: Neuroscience meeting SFN2013
  • 発表場所: San Diego, CA
• [学会発表] Human stem/progenitor cells from bone marrow improve spinal cord injury via communicating with PACAP. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Tsumuraya T, Song D, Sato A, Xu Z, Miyamoto K, Hiraizumi Y, Nakamachi T, Hashimoto H, Shintani N, Shioda S
  • 学会等名: The 11th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Pecs, Hungary
• [学会発表] PACAP stimulates the corneal healing via lacrimal-mediating and direct pathways in mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Seki T, Wada Y, Ohtaki H, Kagami N, Imai N, Arata S, Hashimoto H, Shintani N, Farkas J, Matkovits A, Reglodi D, Shioda S
  • 学会等名: The 11th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Pecs, Hungary
• [学会発表] The anti-inflammatory property of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells is preserved in late-passage cultures.
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Song D, Tsumuraya T, Miyamoto K, Shibato J, Rakwal R, Xu Z, Inoue T, Shioda S
  • 学会等名: 6th International Symposium on mesenchymal stem/progenitor cells
  • 発表場所: College Station, TX
• [学会発表] Localization of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) receptor (PAC1R) in bone marrow of mice
  • 著者名/発表者名: 徐枝芳，大滝博和，中町智哉，渡邊潤，塩田清二
  • 学会等名: 日本解剖学会関東支部第１０１回学術集会
  • 発表場所: 東京
• [図書] Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide - PACAP, (Eds. Reglodi D and Tamas A) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H and Shioda S.
  • 出版者: Springer Nature (New York)
• [図書] Handbook of Hormones: Comparative and General Endocrinology (Eds. Takei Y, Ando H, Tsutsui K) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Elsevier (USA)
• [図書] 最新臨床脳卒中学（上）７月号増刊 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，渡邊潤，塩田清二
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] Neuroanesthesia and Cerebro-Spinal Protection (Hiroyuki Uchino, Kazuo Ushijima, Yukiko Ikeda eds) (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Shioda S
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Springer (Tokyo)