血管内皮増殖因子ＶＥＧＦ系を基軸とする、敗血症性多臓器不全の治療戦略の研究

• 研究課題/領域番号: 25462812
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: Jesmin Subrina (JESMIN Subrina) 筑波大学, 体育系, 研究員 (60374261)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 敗血症 / 外科系臨床医学 / 救急医学 / 集中治療学 / 医学

研究成果の概要

我々は血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を敗血症における多臓器不全（MODS）の潜在的な因子であり、各臓器内で特異的な役割を担っていることを発見した。現在のプロジェクトにおいて、早期敗血症のMODSに対してエンドセリン拮抗薬、プロテアーゼ受容体２（PAR2）阻害剤、VEGF受容体拮抗薬、超短期βブロッカーを薬剤的介入として使用している。本報告書において、超短期βブロッカー「ランジオロール」の早期敗血症における心臓組織のVEGF下方制御の機序を報告する。事実、心筋機能不全は心筋VEGFの低下と共に敗血症に多く合併しており、βブロッカーは心筋VEGFの正常化に極めて重要な役割を担っている。

研究成果

• [雑誌論文] Activated protein C does not increase in the early phase of trauma with disseminated intravascular coagulation: comparison with acute coagulopathy of trauma-shock. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Jesmin, S. Gando, T. Wada, M. Hayakawa, A. Sawamura
  • 雑誌名: Journal Intensive Care 巻: 4(4) 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s40560-015-0123-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperinflation deteriorates arterial oxygenation and lung injury in a rabbit model of ARDS with repeated open endotracheal suctioning. (2015)
  • 著者名/発表者名: J. Kamiyama, S. Jesmin, H. Sakuramoto, N. Shimojo, M.M. Islam, K. Hagiya, M. Sugano, M. Oki, T. Unoki, S. Kawano, T. Mizutani
  • 雑誌名: BMC Anesthesiology15 巻: 15(73) 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s12871-015-0045-5
  • NAID: 120007130246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Concomitant Down-Regulation of Et1-Etb System and VEGF Angiogenic Signaling in the Frontal Cortex of Endotoximic Mice: A Heightened Vulnerability to Cerebral Microcirculation in Sepsis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sonobe, S. Jesmin, N. Shimojo, C.N. Mowa, M.M. Islam, T. Khatun, M. Oki, S. Kawano, T. Mizutani
  • 雑誌名: Journal of Vascular Medicine and Surgery 巻: 3(4) 号: 25-26 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Severity of delirium in the ICU is associated with short term cognitive impairment: A prospective cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Sakuramoto, S. Jesmin, T. Unoki, H. Komatsu, T. Mizutani
  • 雑誌名: Intensive & Critical Care Nursing 巻: 31(4) 号: 4 ページ: 250-257
  • DOI: 10.1016/j.iccn.2015.01.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Landiolol Hydrochloride Normalizes Diminished Levels of Cardiac Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling System Components in Lipopolysaccharide-Induced Sepsis Independent of Inflammatory Markers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Seki, S. Jesmin, M.M. Islam, Y. Ogura, M. Oki, N. Shimojo, T. Khatun, H. Sakuramoto, S. Kawano, T. Mizutani
  • 雑誌名: Journal of Vascular Medicine and Surgery 巻: 3(2) 号: 02 ページ: 1-9
  • DOI: 10.4172/2329-6925.1000193
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Landiolol Hydrochloride Ameliorates Liver Injury in a Rat Sepsis Model by Down Regulating Hepatic TNF-Α (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuyo Yoshino, Subrina Jesmin, Majedul Islam, Nobutake Shimojo, Hideaki Sakuramoto, Masami Oki, Tanzila Khatun, Masato Suda, Satoru Kawano, Taro Mizutani
  • 雑誌名: Journal of Vascular Medicine & Surgery 巻: 3 号: 02 ページ: 194-194
  • DOI: 10.4172/2329-6925.1000194
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual blockade of endothelin action exacerbates up-regulated VEGF angiogenic signaling in the heart of lipopolysaccharide-induced endotoxemic rat model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oki M, Jesmin S, Islam MM, Mowa CN, Khatun T, Shimojo N, Sakuramoto H, Kamiyama J, Kawano S, Miyauchi T, Mizutani T.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 118 号: 2 ページ: 364-369
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.02.008
  • NAID: 120007130485
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of protease activated receptor (PAR) 2 blocking peptide on endothelin-1 levels in kidney tissues in endotoxemic rat model (2014)
  • 著者名/発表者名: Jesmin S, Shimojo N, Yamaguchi N, et al
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 102(2) 号: 2 ページ: 127-33
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of circulatory and pulmonary endothelin-1 levelsin a lavage-induced surfactant-depleted lung injury rabbit model with repeated open endotracheal suctioning and hyperinflation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama J, Jesmin S, Sakuramoto H, Shimojo N, Islam MM, Khatun T, Oki M, Kawano S, Mizutani T.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: S0024-3205(14) 号: 2 ページ: 401-9
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significant reversal of cardiac upregulated endothelin-1 system in a rat model of sepsis by landiolol hydrochloride. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Jesmin S, Shimojo N, Islam MM, Rahman MA, Khatun T, Sakuramoto H, Oki M, Sonobe A, Kamiyama J, Hagiya K, Kawano S, Mizutani T.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: S0024-3205(14) 号: 2 ページ: 405-6
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential amelioration of upregulated renal HIF-1alpha-endothelin-1 system by landiolol hydrochloride in a rat model of endotoxemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura Y, Jesmin S, Yamaguchi N, Oki M, Shimojo N, Islam MM, Khatun T, Kamiyama J, Sakuramoto H, Hagiya K, Kawano S, Mizutani T.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 118 号: 2 ページ: 347-356
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.05.007
  • NAID: 120007130487
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of angiogenic factors and their soluble receptors in acute lung injury (ALI)/ acute respiratory distress syndrome (ARDS) associated with critical illness (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T
  • 雑誌名: J Inflamm (Lond) 巻: 10 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/1476-9255-10-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiogenic factors and their soluble receptors for predicting organ dysfunction in disseminated intravascular coagulation associated with sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jesmin S
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 36 号: 1 ページ: 186-196
  • DOI: 10.1007/s10753-012-9534-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Normal prothrombinase activity, increased systemic thrombin activity, and lower antithrombin levels in patients with disseminated intravascular coagulation at an early phase of trauma: Comparison with acute coagulopathy of trauma-shock (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Y, Gando S, Sawamura A, Hayakawa M, Uegaki S, Kubota N, Homma T, Ono Y, Honma Y, Wada T, Jesmin S
  • 雑誌名: Surgery 巻: 154 号: 1 ページ: 48-57
  • DOI: 10.1016/j.surg.2013.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coagulofibrinolytic changes in patients with disseminated intravascular Coagulation associated with post-cardiac arrest syndrome―Fibrinolytic shutdown and insufficient activation of fibrinolysis lead to organ dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, 他6名
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 132 号: 1 ページ: e64-e69
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2013.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated open endotracheal suctioning causes gradual desaturation but does not exacerbate lung injury compared to closed endotracheal suctioning in a rabbit model of ARDS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakuramoto H, Shimojo N, Jesmin S, Unoki T, Kamiyama J, Oki M, Miya K, Kawano S, Mizutani T.
  • 雑誌名: BMC Anesthesiology 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1186/1471-2253-13-47
  • NAID: 120007130567
  • 査読あり
• [学会発表] Three hours treatment of landiolol hydrochloride, an ultra-short-acting β-blocker, is not effective to reverse altered pulmonary endothelin-1 system in acute lung injury in a rat model of early hours of endotoxemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yujiro Matsuishi, Subrina Jesmin, Sakuramoto hideaki, Nobutake Shimojo, Shila Akhtar, Sohel Zaedi, Tanzila Khatun, Satoru Kawano, Taro Mizutani
  • 学会等名: The Fourteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: Savannah, GA, United States of America
  • 年月日: 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] Amelioration of acute liver injury with the blockade of protease activated receptor-2 (PAR2) through the suppression of upregulated levels of Endothelin-1 and TNF-α in a rat model of endotoxemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Subrina Jesmin, Sohel Zaedi, Nobutake Shimojo, Shila Akhtar, Md. Arifur Rahman, Yujiro Matsuishi, Naoto Yamaguchi, Sayeeda Nusrat Sultana, Satoshi Gando, Satoshi Sakai, Saturo Kawano, Takashi Miyauchi
  • 学会等名: The Fourteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: Savannah, GA, United States of America
  • 年月日: 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] ＬＰSＳ誘発性敗血症性腎障害へのβ1遮断薬の影響―腎組織の炎症系とEndothelin系からの考察― (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.山口直人, Jesmin S, 小倉吉保, 下條信威, 山木万里郎, 鹿野直人, 大瀬寛高, 水谷太郎.
  • 学会等名: 第５６回茨城腎研究会
  • 発表場所: 茨城
  • 年月日: 2014-06-17
• [学会発表] LPS誘発性敗血症ラットモデルに於ける臓器特異的VEGF発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: Jesmin S, Sonobe A, Wada T, Shimojo N, Gando S, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 敗血症マウス前頭葉における炎症性サイトカイン発現の経時的変化の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sonobe A, Jesmin S, Shimojo N, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] エンドセリン両受容体遮断薬は敗血症モデルラットの活性化したVEGF血管新生シグナルを増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: Ooki S, Jesmin S, Shimojo N, Hagiya K, Yamasaki Y, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] ショックの全身管理に伴う凝固薬の併用と使用基準の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miya K, Shimojo N, Hagiya K, Sakuramoto H, Unoki K, Jesmin S, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] The Dynamics of Angiogenic Factors and Their Soluble Receptors in Relation to Organ Dysfunction in Disseminated Intravascular Coagulation Associated with Sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jesmin S, Shimojo N, Wada T, Kawano S, Gando S, Mizutani T
  • 学会等名: 第22回日本集中治療医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 茨城県つくば市
• [学会発表] ole of angiogenic growth factors in post cardiac arrest syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimojo N, Jesmin S, Wada T, Kawano S, Gando S, Mizutani T
  • 学会等名: 第22回日本集中治療医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 茨城県つくば市
• [学会発表] Effects of landiolol hydrochloride, an ultra-short-acting β-blocker, on cardiac endothelin system in a rat model of endotoxemia: a possible relevance with cardiac functional compensatory events at the early phase of sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Jesmin S, Shimojo N, Islam M, Khatun T, Sakuramoto H, Kamiyama J, Hagiya K, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Dual endothelin blockade exacerbates upregulated VEGF angiogenic signaling in the heart of lipopolysaccharide -induced endotoxemic rat model (2013)
  • 著者名/発表者名: Oki M, Jesmin S, Shimojo N, Islam M, Khatun T,Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Upregulated pulmonary endothelin-1 in acute lung injury is not normalized through landiolol hydrochloride treatment, an ultra-short-acting β-blocker, in a rat model of endotoxemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimojo N, Jesmin S, Seki Y, Sakuramoto H, Islam M, Khatun T, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Effects of repeated closed vs. open endotracheal suctioning during mechanical ventilation on the pulmonary and circulatory levels of endothelin-1 in a lavage induced surfactant depleted rabbit ARDS model (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakuramoto H, Jesmin S, Shimojo N, Kamiyama J, Islam M, Khatun T, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Blood pressure independent downregulation of plasma endothelin-1 levels in a lavage-induced surfactant depleted rabbit ARDS model: Effects of various respiratory maneuvers on endothelin-1 levels (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama J, Jesmin S, Sakuramoto H, Islam M, Khatun T, Shimojo N, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Potential amelioration of upregulated renal HIF1alpha-Endothelin 1 system through landiolol hydrochloride in a rat model of endotoxemia: a possible linkage to the increased renal vascular resistance based on renal microcirculation alteration in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura Y, Shimojo N, Jesmin S, Seki Y, Sakuramoto H, Hagiya K, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Concomitant downregulation of ET-1-ETB system and VEGF angiogenic signaling in the frontal cortex of a murine model of endotoxemia: A double threat to cerebral microcirculation in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: 7. Sonobe A, Jesmin S, Shimojo N, Islam M, Khatun T, Oki M, Kawano S, Mizutani T
  • 学会等名: The Thirteenth International Conference on Endothelin
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Organ specific differential effect of landiolol hydrochloride, an ultra-short-acting β-blocker, on endothelin system in an animal model of sepsis: A new horizon of exploring the therapeutic potential of target molecule based drug innovation in sepsis
  • 著者名/発表者名: Jesmin S
  • 学会等名: Annual Research Meeting Sponsored by Ono Pharmaceuticals
  • 発表場所: 茨城県つくば市
  • 招待講演