腫瘍血管における薬剤抵抗性関連トランスポーター発現解析

• 研究課題/領域番号: 25462846
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 裕子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 学術研究員 (90646118)
• 研究分担者: 大賀 則孝 北海道大学, 大学院歯学研究科, 助教 (40548202) ; 秋山 廣輔 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員研究員 (10609100) ; 間石 奈湖 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (00632423)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 腫瘍血管 / 薬剤抵抗性 / トランスポーター / がん幹細胞

研究成果の概要

これまで正常血管内皮細胞に比べ，腫瘍血管内皮細胞において薬剤抵抗性関連トランスポーター P-glycoprotein（P-gp）の発現が高いことを見出した．本研究では，これらのトランスポーター発現ががんの治療抵抗性に関わる可能性について検討した．In vitroにおいて腫瘍血管内皮細胞にPaclitaxelとP-gp阻害剤を併用すると，Paclitaxel単独処理よりも増殖抑制効果が得られた．担癌マウスにPaclitaxelとP-gp阻害剤を投与すると，Paclitaxel単独投与よりも抗腫瘍効果が得られた．腫瘍血管内皮のP-gp阻害ががん治療に有用である可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of the level of progression of extracapsular spread for cervical lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Yanamoto S, Otani S, Hasegawa T, Miyakoshi M, Minamikawa T, Ohga N, Kamata T, Komori T, Kitagawa Y, Kurita H, Umeda M.
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg 巻: 45(2) 号: 2 ページ: 141-6
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2015.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCL 12-CXCR7 axis is important for tumor endothelial cell angiogenic property (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K., Maishi N., Akiyama K., Alam Mohammad Towfik, Ohga N., Kawamoto T., Shindoh M. Takahashi N., Kamiyama T., Hida Y., Taketomi A. and Hida K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 137(12) 号: 12 ページ: 2825-2836
  • DOI: 10.1002/ijc.29655
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of multidrug transporter in tumor endothelial cells enhances antiangiogenic effects of low-dose metronomic paclitaxel (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Akiyama K., Maishi N., Ohga N., Hida Y., Ohba Y., Alam Mohammad Towfik, Kawamoto T., Ohmura H., Yamada K., Torii C., Shindoh M. and *Hida K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185(2) 号: 2 ページ: 572-580
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in sequential posttreatment salivary IL-6 levels between patients with and patients without locoregional recurrences of oral squamous cell carcinoma: Part III of a cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato J, Ohuchi M, Wada M, Ohga N, Asaka T, Yoshikawa K, Miyakoshi M, Hata H, Satoh A, Kitagawa Y.
  • 雑誌名: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 巻: 120 号: 6 ページ: 751-60
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2015.08.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked bone production from the mandibular head to the reconstructed fibula after chemoradiotherapy for the recurrent tumor (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh.A, Ohga.N＊, Asaka.T, Kitagawa.Y
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 27(6) ページ: 829-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose escalation effectiveness and tolerability of paroxetine in patients with burning mouth syndrome and depressive conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohga.N＊, Yamazaki.Y, Sato.J, Hata.H, Murata.T, Sakata.K, Inoue.T, Kitagawa.Y
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 27(3) ページ: 402-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Healing of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after discontinuation of denosumab in a patient with bone metastases of colorectal cancer: a case report and hypothesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohga N＊, Yamazaki Y, Tsuboi K, Kitagawa Y
  • 雑誌名: Quintessence Int. 巻: 46(7) ページ: 621-626
  • 査読あり
• [雑誌論文] CRK adaptor protein induces epithelial-mesenchymal transition and metastasis of bladder cancer cells via HGF/c-Met feedback loop. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto R, Tsuda M, Wang L, Maishi N, Abe t, Kimura T, Tanino M, Nishihara H, Hida K, Ohba Y, Shinohara N, Nonomura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press 号: 6 ページ: 709-17
  • DOI: 10.1111/cas.12662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Tumor Endothelial Cells with High Aldehyde Dehydrogenase Activity and a Highly Angiogenic Phenotype (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Ohmura-Kakutani H., Akiyama K., Maishi N., Ohga N., Hida Y., Kawamoto T., Iida J., Shindoh M., Tsuchiya K., Shinohara N., *Hida K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(12) 号: 12 ページ: e113910-e113910
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113910
  • NAID: 120005540289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suprabasin as a novel tumor endothelial cell marker (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Alam Mohammad Towfik，Nagao-Kitamoto H., Ohga N., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Shinohara N., Taketomi A., Shindoh M., Hida Y. and *Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105(12) 号: 12 ページ: 1533-1540
  • DOI: 10.1111/cas.12549
  • NAID: 120005539218
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel Targets for Antiangiogenic Therapy by Comparing the Gene Expressions of Tumor and Normal Endothelial Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsubo T., et al., Hida Y., Ohga N., Sato H., Kai T., Matsuki Y., Takasu H., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Shinohara N., Nonomura K., Hida K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: (印刷中) 号: 5 ページ: 560-567
  • DOI: 10.1111/cas.12394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel Targets for Antiangiogenic Therapy by Comparing the Gene Expressions of Tumor and Normal Endothelial Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsubo T., Hida Y., Ohga N., Sato H., Kai T., Matsuki Y., Takasu H., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Shinohara N., Nonomura K., Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci, 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The F-prostaglandin receptor is a novel marker for tumor endothelial cells in renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Maishi N., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T., Osawa T., Suzuki Y., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 巻: 63(1) 号: 1 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1111/pin.12031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysyl oxidase secreted by tumour endothelial cells Promotes angiogenesis and metastasiso (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa T., et al., Ohga N., Akiyama K., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T, , Yamamoto K., Maishi N., Kondoh M., Onodera Y., Fujie M., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 109(8) 号: 8 ページ: 2237-2247
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-induced reactive oxygen species cause chromosomal abnormalities in endothelial cells in the tumor microenvironment (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondoh M., Ohga N., Akiyama K., Hida Y., Maishi N., Alam Mohammad Towfik, Inoue N., Shindoh M. and Hida K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(11) 号: 11 ページ: e80349-e80349
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080349
  • NAID: 120005367415
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor Endothelial Cells Promote Metastasis via Biglycan (2016)
  • 著者名/発表者名: Maishi N.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Breckenridge (USA)
  • 年月日: 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍分泌小胞miRNAによる血管内皮の薬剤耐性誘 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，間石奈湖，樋田京子
  • 学会等名: 第2回血管生物若手研究会
  • 発表場所: 東北大学加齢医学研究所スマートエージング国際共同研究センター国際会議室（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-03-04
• [学会発表] Tumor endothelial cells promote metastasis via biglycan secretion (2016)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Hida K
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference “Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics”
  • 発表場所: Maui (USA)
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] ROS によるbiglycan 発現誘導を介した腫瘍血管内皮細胞の血管新生能亢進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北條敬之，間石奈湖，Mohammad T Alam，秋山廣輔，大賀則孝，進藤正信，樋田泰浩，藤澤俊明，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 高転移性腫瘍miRNA はIL-6 ならびにALDH の発現亢進を介して血管内皮に薬剤耐性を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭漢忠，戸塚靖則，進藤正信，樋田泰浩，南敬，小坂展慶，落谷孝広，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞はbiglycan の分泌を介してがんの転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖，大場雄介，秋山廣輔，大賀則孝，浜田淳一，北本(永尾）宗子，Mohammad Alam T.，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Tumor endothelial cells promote metastasis via biglycan secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Ohba Y., Akiyama K., Ohga N., Hamada J., Mohammad Towfik Alam, Shindoh M., Hida Y., Hida K
  • 学会等名: The European Cancer Congress 2015
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2015-09-27
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor Endothelial cell-secreted protein activates a DNA damage response (2015)
  • 著者名/発表者名: Annan Dorcas A., 間石奈湖，北條敬之，鳥居ちさほ，Mohammad T Alam.，Habiba Umma，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第112回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館［フラテ」（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 高転移性腫瘍miRによらう血管内皮におけるIL-6を介した薬剤耐性誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，Alam Mohammad Towfik，鄭 漢忠，戸塚靖則，進藤正信，樋田泰浩，南 敬，小坂展慶，落谷孝広，樋田京子
  • 学会等名: 第112回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館［フラテ」（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞はbiglycanの分泌を介してがんの転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖，大場雄介，秋山廣輔，大賀則孝，浜田淳一，北本宗子，Alam Mohammad Towfik，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31
• [学会発表] 高転移性腫瘍miRNAはIL-6ならびにALDHの発現亢進を介して血管内皮に薬剤耐性を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭 漢忠，戸塚靖則，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31
• [学会発表] Suprabasin as a novel tumor endothelial cell marker (2015)
  • 著者名/発表者名: Alam Mohammad Towfik，Nagao-Kitamoto H., Ohga N., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T, Shinohara N., Taketomi A., Shindoh M, Hida Y, Hida K
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会下院（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31
• [学会発表] 活性酸素種によるBiglycan発現誘導を介した腫瘍血管内皮細胞の血管新生能亢進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北條敬之，間石奈湖，秋山廣輔，大賀則孝，進藤正信，樋田泰浩，藤澤俊明，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-07-31
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞はbiglycanの分泌を介してがんの転移を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: シティプラザ大阪（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 腫瘍微小環境において，腫瘍由来のmiRX により血管内皮はIL-6 をオートクラインで利用し，薬剤耐性や幹細胞性を獲得している (2015)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，秋山廣輔，川本泰輔，間石奈湖，鄭 漢忠，進藤正信，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第69回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-05-14
• [学会発表] Tumor endothelial cells instigate metastasis of indolent tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Hida K.
  • 学会等名: Spring Special Symposium of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所谷口記念講堂（大阪府・吹田市）
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞を標的としたメトロノミックケモセラピーとP-gp阻害剤の併用療法の有効性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山廣輔，大賀則孝，樋田泰浩，間石奈湖，Alam Mohammad Towfik, 川本泰輔，大村 瞳，山田健司，鳥居ちさほ，進藤正信，大場雄介，樋田京子
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館（札幌市）
• [学会発表] P-gp阻害剤はメトロノミックケモセラピーの血管新生阻害効果を強める (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山廣輔，大賀則孝，樋田泰浩，間石奈湖，Alam MohammadTowfik，川本泰輔，大村瞳，山田健司，鳥居ちさほ，進藤正信，大場雄介，樋田京子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] 腫瘍血管を標的としたMetronomic ChemotherapyとP-gp阻害剤の併用療法の有効性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山廣輔，大賀則孝，樋田泰浩，間石奈湖，Alam MohammadTowfik，川本泰輔，大村瞳，山田健司，鳥居ちさほ，進藤正信，大場雄介，樋田京子
  • 学会等名: 第108回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（旭川市）
• [図書] 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患～慢性炎症とがん (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子，大賀則孝，間石奈湖，秋山廣輔，樋田泰浩
  • 総ページ数: 172
  • 出版者: 北隆館