脳梗塞治療法の開発を見据えた長寿遺伝子産物Sirt1による脳虚血抵抗性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25640031
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 猪原 匡史 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (00372590)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 長寿遺伝子 / サーチュイン / SIRT1 / 血管性認知症 / 脳梗塞 / 脳卒中 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / 血液脳関門 / Sirt1 / 両側総頸動脈狭窄術 / 一酸化窒素 / 脳循環予備能 / レスベラトロール

研究成果の概要

長寿遺伝子サーチュイン（SIRT1）の働きを脳で2-3倍程度に高めると、脳卒中が原因となる認知症を予防できるという仮説のもと、脳のサーチュイン量が通常の2－3倍になるよう遺伝子操作したマウスを作成し、頸動脈を狭窄させる（細くする）手術を行って、認知機能の変化を観察した。
普通のマウスでは両側の頸動脈を狭窄させると認知機能の障害（認知症）が起こったが、サーチュインが脳で働くよう操作したマウスでは頸動脈を狭窄させても、認知機能が正常に保たれ、脳血流がほとんど減少しなかった。サーチュインが働くと血管を拡張させる物質（一酸化窒素）を合成する酵素がオンの状態に保たれ、脳血管が拡張したことが原因だった。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mouse model of subcortical infarcts with dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Enmi J, Kitamura A, Yamamoto Y, Saito S, Takahashi Y, Iguchi S, Tsuji M, Yamahara K, Nagatsuka K, Iida H, Ihara M
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 35 号: 9 ページ: 3915-3928
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3970-14.2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT1 attenuates severe ischemic damage by preserving cerebral blood flow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Kinoshita M, Ihara M
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 26 号: 3 ページ: 113-117
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000308
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Silent Information Regulator 2 Homolog 1 Counters Cerebral Hypoperfusion Injury by Deacetylating Endothelial Nitric Oxide Synthase (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Maki T, Yamamoto Y, Oishi N, Yamahara K, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Fukuyama H, Kinoshita M, Ihara M
  • 雑誌名: Stroke 巻: 45 号: 11 ページ: 3403-3411
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.006265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphodiesterase III inhibitor promotes drainage of cerebrovascular β-amyloid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maki T, Okamoto Y, Carare RO, Hase Y, Hattori Y, Hawkes CA, Saito S, Yamamoto Y, Terasaki Y, Ishibashi-Ueda H, Taguchi A, Takahashi R, Miyakawa T, Kalaria RN, Lo EH, Arai K, Ihara M
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 1 号: 8 ページ: 519-533
  • DOI: 10.1002/acn3.79
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor and cognitive impairment in a mouse model of ischemic carotid artery disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Kitamura A, Tsuji M, Nagatsuka K, Ihara M
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 581 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil : a retrospective study (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Nishino M, Taguchi A, Yamamoto Y, Hattori Y, Saito S, Takahashi Y, Tsuji M, Kasahara Y, Takata Y, Okada M
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 9(2) 号: 2 ページ: e89516-e89516
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of intravenous administration of umbilical cord blood CD34+ cells in a mouse model of neonatal stroke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji M, Taguchi A, Ohshima M, Kasahara Y, Sato Y, Tsuda H, Otani K, Yamahara K, Ihara M, Harada-Shiba M, Ikeda T, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 263 ページ: 148-158
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of chronic cerebral hypoperfusion characterizing features of cognitive impairment (2014)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Taguchi A, Maki T, Washida K, Tomimoto H
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1135 ページ: 95-102
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0320-7_8
  • ISBN: 9781493903191, 9781493903207
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高血糖とアルツハイマー病． (2014)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 249 ページ: 545-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] 注目される脳小血管病による認知症． (2014)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 28 ページ: 57-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] White matter pathology and disconnection in the frontal lobe in CADASIL (2013)
  • 著者名/発表者名: Craggs LJL, Yamamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: (Epub ahead of orint) 号: 5 ページ: 591-602
  • DOI: 10.1111/nan.12073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular and neurodegenerative pathways-will they meet? (2013)
  • 著者名/発表者名: Kalaria RN, Ihara M
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 9(9) 号: 9 ページ: 487-488
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2013.164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Novel (123)I-Labeled Pyridyl Benzofuran Derivatives for SPECT Imaging of β-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Cheng Y, Kimura H, Watanabe H, Matsumura K, Yoshimura M, Iikuni S, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 9 ページ: e74104-e74104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity Relationships and in vivo Evaluation of Quinoxaline Derivatives for PET Imaging of β-Amyloid Plaques. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura M, Ono M, Matsumura K, Watanabe H, Kimura H, Cui M, Nakamoto Y, Togashi K, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: ACS Med Chem Lett 巻: 4 号: 7 ページ: 596-600
  • DOI: 10.1021/ml4000707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol improves cognitive function in patients with mild cognitive impairment : A retrospective analysis (2013)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y, Tsuji M, Nishino M, Stern D, Okada M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 13(3) 号: 3 ページ: 164-169
  • DOI: 10.1111/psyg.12021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimental and clinical challenge for neuroregeneration following stroke. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Ihara M, Taguchi A.
  • 雑誌名: Front Neurol Neurosci 巻: 32 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1159/000346416
  • ISBN: 9783318023084, 9783318023091
  • 査読あり
• [雑誌論文] An highly reproducible model of cerebralischemia/reperfusion with extended survival in CB-17 mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Ihara M, Nakagomi T, Momota Y, Sterm D, Matsuyama T, Taguchi A
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 76 号: 3 ページ: 163-168
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Physical Activity with the Visuospatial/Executive Functions of the Montreal Cognitive Assessment in Patients with Vascular Cognitive Impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Okamoto Y, Hase Y, Takahashi R
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 22(7) 号: 7 ページ: 339-4
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular Risk Factors and Neurodegeneration in Ageing related Dementias : Alzheimer' s Disease and Vascular Dementia (2013)
  • 著者名/発表者名: Akinyemi R, Mukaetova-Ladinska E, Attems J, Ihara M, Kalaria RN
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 10(6) 号: 6 ページ: 642-53
  • DOI: 10.2174/15672050113109990037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel styryl benzimidazole derivatives as probes for imaging of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Ono M, Yoshimura M, Kimura H, Watanabe H, Okamoto Y, Ihara M, Takahashi R, Saji H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 号: 11 ページ: 3356-3362
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of Lenticulostriate Arteries by Flow-Sensitive Black-Blood MR Angiography on a 1.5T MRI System: A Comparative Study between Subjects with and without Stroke. AJNR Am J Neuroradiol. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuchi S
  • 雑誌名: AJNR Am J Neuroradiol 巻: 34 号: 4 ページ: 780-784
  • DOI: 10.3174/ajnr.a3310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Greater suitability of the Montreal Cognitive Assessment against the Mini-Mental State Examination in the detection of vascular cognitive impairment (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Okamoto Y, Takahashi R
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 22(6) 号: 6 ページ: 737-41
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症における血管病の重要性． (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: 脳循環代謝 巻: 24 ページ: 83-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症の診断と治療を目指した小血管病の管理 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 65 ページ: 801-809
  • 査読あり
• [学会発表] 「長寿遺伝子」SIRT1はeNOSを脱アセチル化することで脳低灌流侵襲に対する抵抗性を賦与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 脳卒中学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] Bench to bedside: using mouse models to identify new treatment approaches for Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Invited lecture: 19th Southampton Neuroscience Group (SoNG) Meeting
  • 発表場所: Southampton
  • 招待講演
• [学会発表] Generating rodent models of chronic cerebral hypoperfusion and investigating the pathogenesis of vascular cognitive impairment.
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Plenary session (Special session on animal models of VCI). Vas-Cog2013
  • 発表場所: Toronto
  • 招待講演
• [学会発表] Lessons from rodent models characterizing features of vascular cognitive impairment.
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Minisymposium (Animal models of VCI). Vas-Cog2013
  • 発表場所: Toronto
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム5「血管性認知障害」血管性認知障害の病態－モデル動物を用いて明らかとなった知見－
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 第39回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 「認知症の発症にかかわる脳血管の機能」．
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2013
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] シロスタゾールによる血管依存性βアミロイドクリアランスの促進．
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: 脳循環代謝学会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 「血管病としての認知症」
  • 著者名/発表者名: 猪原匡史
  • 学会等名: Vas-Cog Japan
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] S2-5-2中枢神経疾患治療に対するトランスレーショナルリサーチの現状とその課題．
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: Novel mechanism and therapy to treat patient with dementia. Neuro2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Symposium S（4）-1.Vascular Dementia and Its Associated Conditions-Vascular Cognitive Impairment （VCI）．Cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment．
  • 著者名/発表者名: Masafumi Ihara.
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 国立循環器病研究センター病院・脳血管研究グループについて
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/hospital/pro/info/neurovascular/