CRAG機能と遺伝子治療開発

• 研究課題/領域番号: 25640040
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: CRAG / 遺伝子治療 / 脊髄小脳変性症

研究成果の概要

本研究グループにより同定されたCRAGは、脊髄小脳変性症の原因タンパク質である異常伸長したポリグルタミンタンパク質(PolyQ)の分解を促進すること、およびCRAGは転写因子SRFを活性化することで神経細胞保護することが明らかになっている。しかしながらその詳細な分子機構、およびCRAGの生体内における役割は不明である。私たちはCRAGノックアウトマウスを作製し解析した結果、CRAG欠損マウスは生後３週齢で致死を示した。CRAGは神経細胞の生存に必須の分子であることが明らかになりCRAGが脊髄小脳変性症だけでなく、様々な神経変性疾患に応用できる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, S., Tokuyama, T., Yonashiro, R., Inatome, R., and Yanagi S.
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 155 号: 5 ページ: 273-279
  • DOI: 10.1093/jb/mvu016
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-year follow-up of transgene expression by integrase-defective lentiviral vectors and their therapeutic potential in spinocerebellar ataxia model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saida, H., Matsuzaki, Y., Takayama, K., Iizuka, A., Konno, A., Yanagi, S., and Hirai, H.
  • 雑誌名: Gene Ther. 巻: 21 ページ: 820-827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of Centaurin gamma1A increases synaptic transmission at Drosophila larval neuromuscular junctions (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma, M.、 Nagashima, S., Fukuda, T., Yanagi, S., Miyakawa, H., Suzuki, E., Morimoto, T.
  • 雑誌名: Europian Journal of Neuroscience 巻: VOL40 号: 8 ページ: 3158-3170
  • DOI: 10.1111/ejn.12681
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant ataxin-3 with an abnormally expanded polyglutamine chain disrupts dendritic development and metabotropic glutamate receptor signaling in mouse cerebellar purkinje cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno A, Shuvaev AN, Miyake N, Miyake K, Iizuka A, Matsuura S, Huda F, Nakamura K, Yanagi S, Shimada T, Hirai H.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 13 号: 1 ページ: 29-41
  • DOI: 10.1007/s12311-013-0516-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島 駿、柳 茂
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 63-67
  • NAID: 40020011079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous measurement of cytosolic and mitochondrial Ca(2+) during ischemia in mice whole-brain slice preparation and its application to drug evaluation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, T., Hasegawa, E., Yanagi, S., Kudo, Y., Hamada, R., Matsumura, N., Tomino, M., Muromachi, Y., Hatakeyama, K., and Uchino, H.
  • 雑誌名: Acta Neurochir. Suppl. 巻: 118 ページ: 65-70
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_11
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • 査読あり
• [雑誌論文] MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via Mitofusin2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H.M., Fukuda, T., Matsushita, T., Inatome, R., and C Yanagi, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 51 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.04.023
  • 査読あり
• [学会発表] CRAGによるSRF活性化を介した神経細胞の生存シグナル機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳 茂、福田 敏史、稲留 涼子、長島 駿
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] Role of MITOL in mitochondrial dynamics
  • 著者名/発表者名: Shun Nagashima, Ayumu Sugiura, Shigeru Yanagi
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] TAX1BP1 plays a role in immunoglobulin gene diversification through regulation of somatic hyper mutation
  • 著者名/発表者名: 松下暢子, 鈴木みどり, 柳 茂
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ミトコンドリア新機能と疾患
  • 著者名/発表者名: 武田 啓佑, 長島 駿, 柳 茂
  • 学会等名: 東京医科大学第172回医学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TAX1BP1は体細胞高頻度突然変異を制御することによって抗体遺伝子多様化機構に機能する
  • 著者名/発表者名: 松下暢子, 鈴木みどり, 伊波英克, 柳 茂
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] TAX1BP1 regulates IgM expression at the cell surface through NF-κB pathway
  • 著者名/発表者名: 鈴木みどり, 松下暢子, 伊波英克, 柳 茂
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Role of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL in mitochondrial dynamics and diseases
  • 著者名/発表者名: 長島 駿, 杉浦 歩, 徳山剛士, 武田啓佑, 稲留涼子, 柳 茂
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜