Dockファミリーの分子間相互作用が神経炎症に与える影響の解明

• 研究課題/領域番号: 25640043
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Dock3 / 脱髄疾患 / 神経変性 / Dock8 / Dockファミリー / 視神経炎症 / EAE

研究成果の概要

本研究ではDock3と呼ばれるタンパクが、神経炎症を引き起こす多発性硬化症などの脱髄疾患に与える影響について検討を行なった。Dock3は網膜において神経保護効果を示すことは明らかとなっていたが、髄鞘を形成するオリゴデンドロサイトの保護効果については不明であった。そこで、Dock3過剰発現（Dock3 Tg）マウスを活用して薬剤誘発急性脱髄モデルを作製したところ、野生型マウスと比較して脱髄症状が緩和されていることが確認された。この結果は、Dock3によるオリゴデンドロサイトの保護を示唆しており、今後は神経炎症による脱髄への治療応用に興味がもたれる。

研究成果

• [雑誌論文] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 号: 4 ページ: e1720-e1720
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.93
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C. and Harada, T.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 3 ページ: 756-764
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 592 ページ: 27-31
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K. and Harada, T
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 588 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of intraocular peroxisome proliferator-activated receptor gamma in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katome T, Namekata K, Mitamura Y, Semba K, Egawa M, Naito T, Harada C, Harada T
  • 雑誌名: J Diabetes Complications 巻: 29 号: 2 ページ: 275-281
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Arundic acid attenuates retinal ganglion cell death by increasing glutamate/aspartate transporter expression in a model of normal tension glaucoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, M., Aida, T., Takeda, T., Namekata, K., Harada, T., Shinagawa, R. and *Tanaka. K.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 6 号: 3 ページ: e1693-e1693
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.45
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renin-angiotensin system regulates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Semba, K., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T. and Mitamura, Y
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 5 号: 7 ページ: e1333-e1333
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.296
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 protects myelin in the cuprizone model for demyelination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Harada C, Yoshida H, Matsumoto Y, Harada T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 5 号: 8 ページ: e1395-e1395
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.357
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brimonidine prevents neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Semba K, Namekata K, Kimura A, Harada C, Mitamura Y, Harada T
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 5 号: 7 ページ: e1341-e1341
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.306
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 overexpression and p38 MAPK inhibition synergistically stimulate neuroprotection and axon regeneration after optic nerve injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Semba K, Namekata K, Kimura A, Harada C, Katome T, Yoshida H, Mitamura Y, Harada, T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 581 ページ: 89-93
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.08.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock GEFs and their therapeutic potential: neuroprotection and axon regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Harada C, Harada T.
  • 雑誌名: Prog Retin Eye Res. 巻: 43 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2014.06.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 号: 9 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1038/cdd.2013.91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ning Bai, Hideki Hayashi, Tomomi Aida, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada, Masayoshi Mishina and Kohichi Tanaka
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 20 号: 2 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122
  • 査読あり
• [学会発表] permidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Yuriko Azuchi, Tadashi Nakano, Hiroshi Tsuneoka, Takayuki Harada.
  • 学会等名: Asia-ARVO
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] Valproic acid protects retinal neurons from NMDA-induced neurotoxicity via stimulation of neuronal TrkB receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: Asia-ARVO
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2015-02-18
• [学会発表] 神経変性疾患における神経保護・軸索再生の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 学会等名: 第１７回東邦大学理学部生物分子科学賞記念講演
  • 発表場所: 東邦大学 千葉県習志野市
  • 年月日: 2015-01-06
  • 招待講演
• [学会発表] Dock8/10 regulate severity of inflammatory demyelination disorder. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology)
  • 発表場所: U.S.A. Orlando
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Combined inhibition of angiotensin II type 1 receptor and ASK1 significantly attenuates autoimmune optic neuritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalmology)
  • 発表場所: U.S.A. Orlando
  • 年月日: 2014-05-08
• [学会発表] Dock3 protects retinal neurons in a mouse model of normal tension glaucoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The 2014 World Ophthalmology Congress
  • 発表場所: 東京国際ファーラム 東京
  • 年月日: 2014-04-03
• [学会発表] Inhibition of Angiotensin II Ameliorates Autoimmune Optic Neuritis by Suppressing Innate Immune Responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The 2014 World Ophthalmology Congress
  • 発表場所: 東京国際ファーラム 東京
  • 年月日: 2014-04-03
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuaki Nakamura, Chikako Harada, Kuniko Kohyama, Heather A. Behanna, D. Martin Watterson, Yoh Matsumoto, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury.
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock3を活用した網膜・視神経再生研究
  • 著者名/発表者名: 行方和彦.
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ASK1-p38経路の阻害は視神経外傷による神経細胞死を抑制する
  • 著者名/発表者名: 香留崇、仙波賢太郎、行方和彦、原田高幸、三田村佳典
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [図書] Optic nerve regeneration. Neuroprotection and Neuroregeneration for Retinal Diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada (Toru Nakazawa, Yasushi Kitaoka, Takayuki Harada, eds)
  • 総ページ数: 356
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp