親電子シグナルを機軸とした心筋レドックス恒常性制御基盤の構築と心不全治療への応用

• 研究課題/領域番号: 25670031
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 活性酸素 / 硫黄 / 循環 / 心不全 / 活性イオウ / レドックス / 心臓 / 親電子 / 生物系薬学 / 心血管 / Ｇタンパク質 / 翻訳後修飾

研究成果の概要

我々は硫化水素（H2S/HS-）が心筋梗塞後に生成される親電子物質を求核置換反応により直接消去し，慢性心不全を抑制する可能性を明らかにした．しかし，H2S/HS-が求核シグナルとして働く分子実体かどうかについては不明であった．本研究では、内因性活性硫黄の分子実体を明らかにし，硫黄蓄積を主眼とした慢性心不全治療法の有効性を確立させることを目的とした.その結果，タンパク質などに含まれるシステインのポリ硫黄鎖が活性硫黄の分子実体として働くことが明らかとなった.さらに，ポリ硫黄を多く含む食品をマウスに摂取させることで，H2S/HS-よりもはるかに強い心筋保護効果が得られることを確認した.

研究成果

• [雑誌論文] Role of 8-nitro-cGMP and its redox regulator in cardiovascular electrophilic signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Nishida, Takashi Toyama, and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 73 ページ: 10-17
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 104 ページ: 183-193
  • NAID: 120005619790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a novel therapeutic strategy for heart failure based on the mechanism underlying maintenance of redox homeostasis by reactive sulfur species. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Toyama T, Kumagai Y, Numaga-Tomita T.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 134 ページ: 1239-1243
  • NAID: 130004712987
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of 8-nitro-cGMP and its redox regulation in cardiovascular electrop hilic signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Toyama T and Akaike T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: (In press) ページ: 10-17
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-arrestin2 in infiltrated macrephages iihibits excessive inflammation aftermyocardial infarction (2013)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Nakaya M, Nishida M, Kim KM, Kurose H
  • 雑誌名: PLOSONE 巻: 8 号: 7 ページ: e68351-e68351
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068351
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 1532-1532
  • DOI: 10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 434 号: 2 ページ: 210-216
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide-mediated inhibition of microcirculatory endothelial Ca2+ and permeability response to histamine involves cGMP-dependent protein kinase I and TRPC6 channels. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen W, Oberwinkler H, Werner F, Gaßner B, Nakagawa H, Feil R, Hofmann F, Schlossmann J, Dietrich A, Gudermann T, Nishida M, Del Galdo S, Wieland T, Kuhn M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 号: 9 ページ: 2121-2129
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.001974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Ihara H, Ida T, Fujii S, Nishida M and Akaike T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 34 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M and Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153 号: 2 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1093/jb/mvs145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox control of cardiovascular homeostasis by Angiotensin II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Kitajima N & Nishida M
  • 雑誌名: Curr. Pharm. Des. 巻: 19 ページ: 3022-3032
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレスによるレドックス恒常性異常と心筋リモデリング (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 875-878
• [雑誌論文] 硫化水素アニオンによるレドックス恒常性制御とその臨床応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏，澤智裕
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 996-999
• [学会発表] Covalent modification of H-Ras by nitric oxide-derived reactive species underlies development of chronic heart failure in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Nishida
  • 学会等名: 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • 発表場所: ケープタウン、南アフリカ
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] Activation mechanism of H-Ras GTPase via electrophilic modification of Cys-184. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 231st IMEG seminars & Minisymposium. Recent advances and future directions in high-speed AFM imaging of ATP/GTP-driven molecular machinery
  • 発表場所: 熊本大学発生医学研究所（熊本県）
  • 招待講演
• [学会発表] G蛋白質の酸化修飾による心血管リモデリング制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県）
• [学会発表] 活性硫黄種によるレドックス恒常性維持機構に基づいた新規心不全治療戦略の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、外山喬士、熊谷嘉人、冨田拓郎
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市鶴屋百貨店東館（熊本県）
• [学会発表] 含硫機能性食品を用いた心不全治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外山喬士、西田基宏
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メディカルホール（福岡県）
• [備考] 心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation
• [産業財産権] Drp1重合阻害剤 (2014)
  • 発明者名: 西田基宏、石川達也
  • 権利者名: 西田基宏、石川達也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-236941
  • 出願年月日: 2014-11-24