多重薬理作用によるC型肝炎の治療戦略

• 研究課題/領域番号: 25670053
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (70526839)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 多重薬理作用 / 創薬化学

研究成果の概要

C型肝炎はHCV感染により引き起こされる疾患である。ペグインターフェロンとリバビリンの併用療法が１型のHCVに対して効果が高く、標準治療になっている。HCVプロテアーゼ阻害剤も最近上市されたが、HCV患者に対する新しい治療法の開発は未だ重要である。
我々は多重薬理作用によるC型肝炎の新しい治療戦略の提案を目指した。今回、２つのアプローチを検討した。一つ目は、ヒト由来の複数の標的タンパク質の機能を低分子により変化させる方法であり、もう一つは低分子によりHCV由来の標的タンパク質に対して阻害作用と分解作用の両方を有する化合物である。目的とする機能性化合物の創製に向けての基盤となる一定の成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-Activity Relationships of Benzhydrol Derivatives Based on 1'-Acetoxychavicol Acetate (ACA) and their Inhibitory Activities on Multiple Myeloma Cell Growth via Inactivation of the NF-kB Pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Misawa, Kosuke Dodo, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Morihiko Sagawa, Masahiro Kizaki, Hiroshi Aoyama
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 23 号: 9 ページ: 2241-2246
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.02.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 7-Dehydrocholesterol metabolites produced by sterol 27-hydroxylase (CYP27A1) modulate liver X receptor activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Endo-Umeda K, Yasuda K, Sugita K, Honda A et al.
  • 雑誌名: J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 巻: 140 ページ: 7-16
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2013.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship-guided development of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORγ)-selective inverse agonists with a phenanthridin- 6(5H)-one skeleton from a liver X receptor ligand (2014)
  • 著者名/発表者名: Y.Nishiyama, M.Nakamura, T.Misawa, M.Nakagomi, M.Makishima, M.Ishikawa, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Boorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 9 ページ: 2799-2808
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structureactivity relationships of bisphenol A analogs at estrogen receptors (ERs) : discovery of an ERα-selective antagonist (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Maruyama, M. Nakamura, S. Tomoshige, K.Sugita, M.Makishima, Yuichi Hashimoto, M.Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 23 号: 14 ページ: 4031-4036
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.05.067
  • 査読あり
• [学会発表] 亜鉛錯体の光学特性を利用したタンパク質破壊法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤玄、大井未来、今堀龍志、滝田良、吉田健吾、石川稔、橋本祐一、村中厚哉、内山真伸
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] 核内受容体選択的なCoactivator Binding Inhibitorの創製研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田寛充、槇島誠、石川稔、藤井晋也、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: デザインクリエイティブセンター神戸（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] ケイ素とcisオレフィンの可換性に着目した含ケイ素PPARアゴニストの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梶田大資、中村雅陽、松本洋太郎、石川稔、橋本祐一、藤井晋也
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: デザインクリエイティブセンター神戸（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] ステロール代謝酵素CYP27A1による7-デヒドロコレステロール代謝産物の同定及び核内受容体LXRの転写活性化能に対する影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 梅田（遠藤）香織、安田佳織、杉田和幸、本多彰、太田美穂、石川稔、橋本祐一、榊利之、槇島誠
  • 学会等名: 第３６回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 東海大学（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] LXR (Liver X Receptor)β選択的アゴニストの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野村さやか、石川稔、橋本祐一、梅田香織、槇島誠
  • 学会等名: 第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-11-18
• [学会発表] フェナンスリジノン誘導体の多重薬理学的プロファイリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山郵子、中村政彦、三澤隆史、青山洋史、杉田和幸、石川稔、橋本祐一、中込まどか、槇島誠、馬場昌範
  • 学会等名: 第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-11-18
• [学会発表] Transrepression作用選択的なLXR(Liver X Receptor)リガンドの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野村さやか、石川稔、青山惇、槇島誠、橋本祐一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第２５回学術集会
  • 発表場所: 秋田大学（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] タンパク質を特異的に分解誘導する低分子を利用した新治療戦略と低分子の標的タンパク質同定法
  • 著者名/発表者名: 石川稔
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 核内受容体RORγ選択的リガンドの創製
  • 著者名/発表者名: 西山郵子、中村政彦、槇島誠、中込まどか、石川稔、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Transrepression作用選択的なLiver X Receptor (LXR)リガンドの創製
  • 著者名/発表者名: 野村さやか、石川稔、槇島誠、青山惇、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会134年会
  • 発表場所: 熊本