血管内皮細胞特異的レセプターＲｏｂｏ４をターゲットとした新規敗血症治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 25670056
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 欣晃 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50444500)
• 連携研究者: 小比賀 聡 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80243252) ; 向 洋平 独立行政法人医薬基盤研究所, サブプロジェクトリーダー (60444501)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 敗血症 / 炎症 / Robo4 / 人工核酸

研究成果の概要

敗血症は全身性炎症反応症候群であり、高率で死に至る重篤な疾患である。現在効果的な治療法はなく、発症メカニズム解明と新規治療法確立が急務となっている。我々はこれまでに、血管内皮細胞特異的受容体Robo4のノックアウトが、敗血症下のマウスの生存率を上昇させることを見出している。本研究ではこのメカニズムについての解析を行い、Robo4の発現抑制が、血管内皮細胞からのIL-6をはじめとする炎症性サイトカインの産生を抑制し、敗血症における炎症を抑制することを明らかにした。また、敗血症治療薬開発に向け、Robo4結合抗体およびRobo4発現抑制アンチセンス核酸を作製した。

研究成果

• [雑誌論文] 血管内皮細胞特異的にRobo4遺伝子が発現するメカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada Y
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 134 号: 7 ページ: 817-821
  • DOI: 10.1248/yakushi.13-00258
  • NAID: 130004756442
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2014-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial cell-specific expression of roundabout 4 is regulated by differential DNA methylation of the proximal promoter (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada, Y., Funahashi, N., Tanaka, T., Nishiyama, Y., Yuan, L., Shirakura, K., Turjman, A. S., Kano, Y., Naruse, H., Suzuki, A., Sakai, M., Zhixia, J., Kitajima, K., Ishimoto, K., Hino, N., Kondoh, M., Mukai, Y., Nakagawa, S., Garcia-Cardena, G., Aird, W. C., Doi, T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 巻: 34 号: 7 ページ: 1531-1538
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of endothelial cell-specific Robo4 gene expression by DNA methylation and non-lineage specific transcription factors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Okada
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: in press
  • NAID: 130004756442
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1, but not its familial platelet disorder mutants, synergistically activates PF4 gene expression in combination with ETS family proteins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Okada
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 11（9） 号: 9 ページ: 1742-50
  • DOI: 10.1111/jth.12355
  • 査読あり
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的な遺伝子発現とDNAメチル化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃、William Aird、土井健史
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫）
  • 年月日: 2015-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の敗血症治療標的としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 日本血管生物医学会若手研究会
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] Robo4 発現抑制による炎症抑制機構の解析と敗血症治療薬開発への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 真鍋詩織、山本奈那、Aird WC、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4 の血管透過性制御における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内沙織、白倉圭佑、William C Aird、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Roles of Endothelial cell specific receptor, Robo4 in inflammatory response (2014)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Shirakura, Miki Sakai, Yu Fukushima, Shiori Manabe, William C. Aird, Yoshiaki Okada, Takefumi Doi
  • 学会等名: 第8回SKOシンポジウム
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館（大阪）
  • 年月日: 2014-06-10
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4 の炎症応答における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白倉圭佑、酒井美貴、福島 優、真鍋詩織、William Aird、岡田欣晃、土井健史
  • 学会等名: 第15回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科（愛知）
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] DNA methylation of the proximal promoter regulates endothelial cell-specific Robo4 gene expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Okada, Nobuaki Funahashi, Yuji Nishiyama, Toru Tanaka, Keisuke Shirakura, Yusuke Maniwa, William C. Aird, Takefumi Doi
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2014-04-14
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的レセプターRobo4の発現制御メカニズムの解析
  • 著者名/発表者名: 岡田欣晃
  • 学会等名: 第14回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール(東京)
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4のIL-6産生への寄与の解析―敗血症発症メカニズムの解析―
  • 著者名/発表者名: 酒井美貴
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 同志社女子大学京田辺キャンパス（京都）
• [学会発表] Robo4プロモーターの組織特異的なDNAメチル化パターンが決定されるメカニズムの解析 ―DNAメチル化による血管内皮細胞特異的な遺伝子発現制御―
  • 著者名/発表者名: 柿内康司
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 同志社女子大学京田辺キャンパス（京都）
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4のノックダウンが炎症応答遺伝子発現に与える影響の解析
  • 著者名/発表者名: 真鍋詩織
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本）
• [学会発表] Robo4近位プロモーターのDNAメチル化のRobo4遺伝子発現への寄与
  • 著者名/発表者名: 田中亨
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本）
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の発現抑制核酸を用いた敗血症治療の可能性
  • 著者名/発表者名: 山本奈那
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本）
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の過剰発現が炎症応答に及ぼす影響の解析
  • 著者名/発表者名: 白倉圭佑
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本）
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科 生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/index.html