神経細胞におけるp62/Nbr1分子とリソソームの極性に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25670099
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 内山 安男 順天堂大学, 医学部, 教授 (10049091)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: オートファゴソーム / p62 / NBR1 / リソソーム / ニューロン

研究成果の概要

本研究では、選択的オートファジーに関与するp62/NBR1はカテプシンD（CD）を欠損するニューロンで極性を示し、細胞体と樹状突起にのみに局在し、この局在化にこれら分子のN末端に責任領域があることを明らかにした。また、CD欠損マウス脳の神経細胞に蓄積する異常なリソソームは、p62/NBR1依存的にオートファゴソームに取り込まれることも明らかにした。さらに、異常なリソソームはニューロンの軸索には侵入できないことも分かった。即ち、極性を示すp62/NBR1はニューロンで選択的オートファジーに寄与していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Property of Lysosomal Storage Disease associated with Midbrain Pathology in the CNS of LAMP-2-deficient Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuta A, Kikuchi H, Fujita H, Yamada D, Fujiwara Y, Kabuta T, Nishino I, Wada K, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 14 ページ: 274-282
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-Term Safety Issues of iPSC-Based Cell Therapy in a Spinal Cord Injury Model: Oncogenic Transformation with Epithelial-Mesenchymal Transition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nori S, Okada Y, Nishimura S, Ssaki T, Itakura G, Kobayashi Y, Renault-Mihara F, Shimizu A, Koya I, Yoshida R, Kudoh J, Koike M, Uchiyama Y, Ikeda E, Toyama Y, Nakamura M, Okano H
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 4 ページ: 1-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Axonal accumulation of alpha-synuclein in Gaucher disease model of medaka (Oryzias latipes) does not contribute to neurodegeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uemura N, Koike M, Ansai K, Kinoshita M, Fujiwara-Ishikawa T, Matsui H, Naruse K, Sakamoto N, Uchiyama Y, Todo T, Takeda S, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: Pros Genetics 巻: 11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular localization and tissue distribution of endogenous DFCP1 protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanao T, Koike M, Yamaguchi J, Sasaki M, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Biomed Res 巻: 36 ページ: 121-133
  • NAID: 130005065279
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Super-Ecliptic, pHluorin-mKate2, Tandem Fluorescent Protein-Tagged Human LC3 for the Monitoring of Mammalian Autophagy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanida I, Ueno T, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Pros ONE 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased immunoreactivity of cathepsins in the rat esophagus under chronic acid reflux esophagitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suyama M, Koik M, Asaoka D, Mori H, Oguro M, Ueno T, Nagahara A, Watanabe S, Uchiyama U
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 62 ページ: 645-660
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spatotemporal expression of TRPM4 in the mouse cochlea. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba M, Murata J, Teruyama R, Kamiya K, Yamaguchi J, Okano Y, Uchiyama Y, Ikeda K
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 92 ページ: 1409-1418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nirtic oxide-mediated injury of interstitial cells of Cajal and intestinal dysmotility under endotoxemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueshima S, Nishida T, Koike M, Matsuda H, Sawa Y, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Biomed Res 巻: 35 ページ: 251-262
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pancreatic β cell failure mediated by mTORC1 hyperactivity and autophagic Pancreatic β cell failure mediated by mTORC1 hyperactivity and autophagic impairment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bartolome A, Kimura-Koyanagi M, Asahara S, Guillén C, Teruyama K, Inoue H, Shimizu S, Kanno A, García-Aguilar A, Koike M, Uchiyama Y, Benito M, Noda T, Kido Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 2996-3008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of the selective secretion 5-HT receptor antagonist ramosetron on duodenal acidification-induced gastric hypersensitivity in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakafuku-Fukuda M, Hirata T, Keto Y, Yamano M, Yokoyama T, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 731 ページ: 88-92
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NF-Y inactivation causes atypical neurodegeneration characterized by ubiquitin and p62 accumulation and endoplasmic reticulum disorganization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Tosaki A, Kurosawa M, Matsumoto G, Koike M, Uchiyama Y, Maity SN, Shimogori T, Hattori N, Nukina N
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 ページ: 3354-3354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin reduces body fat mass by increasing fatty acid oxidation in high-fat diet-induced obese rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokono M, Takasu T, Hayashizaki Y, Mitsuoka K, Kihara R, Muramatsu Y, Miyoshi S, Tahara A, Kurosaki E, Li Q, Tomiyama H, Sasamata M, Shibasaki M, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 727 ページ: 66-74
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deregulation of Pancreas-Specific Oxidoreductin ERO1β in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Awazawa M, Futami T, Sakada M, Kaneko K, Ohsugi M, Nakaya K, Terai A, Suzuki R, Koike M, Uchiyama Y, Kadowaki T, Ueki K
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 1290-1299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunocytochemical study of the autophagy marker microtubule-associated protein 1 light chain 3 in normal and steatotic human livers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashima J, Shintani-Ishida K, Nakajima M, Maeda H, Unuma K, Uchiyama Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 779-787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of the selective secretion 5-HT receptor antagonist ramosetron on duodenal acidification-induced gastric hypersensitivity in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakafuku-Fukuda, M., Hirata, T., Keto, Y., Yamano, M., Yokoyama, T., Uchiyama, Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-Y inactivation causes atypical neurodegeneration characterized by ubiquitin and p62 accumulation and endoplasmic reticulum disorganization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Matsumoto, G., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, S.N., Shimogori, T., Hattori, N., *Nukina, N.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of Pancreas-Specific Oxidoreductin ERO1β in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Awazawa, M., Futami, T., Sakada, M., Kaneko, K., Ohsugi, M., Nakaya, K., Terai, A., Suzuki, R., Koike, M., Uchiyama, Y., Kadowaki, T., Ueki, K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and analysis of serine protease inhibitor Kazal type 3-Cre driver mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata, K., Ohmuraya, M., Araki, K., Suzuki C, Ida S, Hashimoto D, Wang J, Uchiyama Y, Baba H, *Yamamura K
  • 雑誌名: Exp Animals 巻: 63 ページ: 45-53
  • NAID: 130003391605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local apoptosis modulates early mammalian brain development through the elimination of morphogen-producing cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonomura, K., Yamaguchi, Y., Hamachi, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Nakazato, K., Mochizuki, A., Sakaue-Sawano, A., Miyawaki, A., Yoshida, H., Kuida, K., *Miura, M.
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 27 ページ: 621-634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exendin-4 improves beta cell function in autophagy-deficient beta cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, H., Uchida, T., Hara, A., Mizukami, H., Komiya, K., Koike, M., Shigihara, N., Toyofuku, Y., Ogihara, T., Uchiyama, Y., Yagihashi, S., Fujitani, Y., Watada, H.
  • 雑誌名: Endicrinology 巻: 154 ページ: 4512-4524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunocytochemical study of the autophagy marker microtubule-associated protein 1 light chain 3 in normal and steatotic human livers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashima, J., Shintani-Ishida, K., Nakajima, M., Maeda, H., Unuma, K., Uchiyama, Y., *Yoshida, K.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tuberin activates and controls the distribution of Rac1 via association with p62 and ubiquitin through the mTORC1 signaling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okura, H., Kobayashi, T., Koike, M., Ohsawa, M., Zhang, D., Arai, H., Uchiyama, Y., *Hino O
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 43 号: 2 ページ: 447-456
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Particle size of latex beads dictates IL-1 production mechanism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi, T., Takahara, K., Taneo, J., Uchiyama, Y., *Inaba, K.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enrichment of GABARAP relative to LC3 in the axonal initial segments of neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koike, M., Tanida, I., Nanao, N., Tada, N., Iwata, J., Ueno, T., Kominami, E., *Uchiyama, Y.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., #Sato, F., Sato, S., Koike, M., Taruno, Y., Saiki, S., Funayama, M., Ito, H., Taniguchi, Y., Uemura, N., Toyoda, A., Sakaki, Y., Takeda, S., Uchiyama, Y., Hattori, N., *Takahashi, R.
  • 雑誌名: FEBS letters 巻: 9 ページ: 1316-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biogenesis and proteolytic processing of lysosomal DNase II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Shibata M, Sasaki M, Koike M, Safig P, Peters C, Nagata S, *Uchiyama Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal storage and advanced senescence in the brain of LAMP-2-deficient Danon disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta, A., Wakabayashi, K., Haratake, J., Kikuchi, H., Kabuta, T., Mori, F., Tokonami, F., Katsumi, Y., Tanioka, F., Uchiyama, Y., Nishino, I., Wada, K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 125 ページ: 459-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in expression patterns of cathepsin C/dipeptidyl peptidase I in normal, pathological and aged mouse central nervous systems. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koike, M., Shibata, M., Ezaki, J., Peters, C., Saftig, P., Kominami, E., Uchiyama, Y.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 37 ページ: 816-830
  • 査読あり
• [学会発表] 神経系におけるオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山安男
  • 学会等名: 第５５回に本組織細胞化学会総会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーと認知症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山安男
  • 学会等名: 第２０回近畿老年期認知症研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-05
  • 招待講演
• [学会発表] リソソーム蓄積症とオートファジー (学術教育講演) (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山 安男
  • 学会等名: 第１１９回日本解剖学会総会•全国学術集会
  • 発表場所: 自治医科大学
  • 招待講演
• [学会発表] 神経細胞の極性とオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山 安男
  • 学会等名: 第１９回グリアクラブ特別講演
  • 発表場所: 新潟
  • 招待講演
• [学会発表] 神経系におけるオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山 安男
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー 「オートファジーと疾患」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Memorial lecture for the Late Prof. emer. Tsuneo Fujita – Lesson from “Science” of Prof. Fujita. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Uchiyama
  • 学会等名: The 23rd International Symposium on Morphological Sciences
  • 発表場所: Niigata
  • 招待講演
• [学会発表] 電子顕微鏡方法論.
  • 著者名/発表者名: 内山 安男
  • 学会等名: （独）医薬基盤研セミナー
  • 発表場所: （独）医薬基盤研究所
  • 招待講演
• [図書] Autophagy regulates lipid droplet formation and adipogenesis. In: Lipid metabolism. Ed by Rodrigo Valenzuela Baez. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Y, Kominami E
  • 出版者: InTech