慢性低酸素に対する生体恒常性維持の分子機構

• 研究課題/領域番号: 25670157
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 教郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20447254)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 低酸素応答 / 転写制御 / 貧血 / 代謝制御 / 遺伝子改変マウス / エリスロポエチン / 代謝

研究成果の概要

慢性貧血により全身性の慢性低酸素を呈する遺伝子改変マウスの肝臓において著しく高発現する遺伝子Xを同定した。この遺伝子は、低酸素誘導性因子HIFを過剰発現するマウスや急性低酸素曝露マウスにおいても発現誘導されていたが、慢性貧血マウスにおける発現は、さらに１０倍以上の高レベルであった。この遺伝子Xは酵素活性を有する分泌タンパク質をコードしており、慢性低酸素状態で何らかの役割を担っていることが示唆された。現在、この酵素を阻害する薬剤を慢性貧血マウスに投与し、その影響を解析している。

研究成果

• [雑誌論文] Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Souma, Masahiro Nezu, Daisuke Nakano, Shun Yamazaki, Ikuo Hirano, Hiroki Sekine, Takashi Dan, Kotaro Takeda, Guo-Hua Fong, Akira Nishiyama, Sadayoshi Ito, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki
  • 雑誌名: Journal of the american society of nephlorogy 巻: 27 号: 2 ページ: 428-438
  • DOI: 10.1681/asn.2014121184
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of renal erythropoietin-producing (REP) cells in the maintenance of systemic oxygen homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 巻: 468 号: 1 ページ: 3-12
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1740-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Mediator Subunit MED16 Transduces NRF2-Activating Signals into Antioxidant Gene Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekine H, Okazaki K, Ota N, Shima H, Katoh Y, Suzuki N, Igarashi K, Ito M, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 号: 3 ページ: 407-420
  • DOI: 10.1128/mcb.00785-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia Signaling Cascade for Erythropoietin Production in Hepatocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tojo Y, Sekine H, Hirano I, Pan X, Souma T, Tsujita T, Kawaguchi S, Takeda N, Takeda K, Fong GH, Dan T, Ichinose M, Miyata T, Yamamoto M, Suzuki N.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 号: 15 ページ: 2658-2672
  • DOI: 10.1128/mcb.00161-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 赤血球造血制御による個体レベルの酸素恒常性維持機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33 ページ: 1724-1730
• [雑誌論文] Renal erythropoietin-producing cells in health and disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Suzuki N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Front Physiol. 巻: 3 ページ: 167-167
  • DOI: 10.3389/fphys.2015.00167
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 赤血球増殖因子の産生機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 巻: 127 ページ: 26-28
• [雑誌論文] 造血因子エリスロポエチンを産生する細胞の単離解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 巻: 127 ページ: 59-60
• [雑誌論文] EPO産生制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 祢津昌広, 鈴木教郎, 山本雅之
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 79 ページ: 88-93
• [雑誌論文] 腎線維化と腎性貧血 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和, 鈴木教郎
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 57 ページ: 1193-1199
• [雑誌論文] In vivo regulation of erythropoiesis by chemically inducible dimerization of the erythropoietin receptor intracellular domain (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Mukai HY, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0119442-e0119442
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erythropoietin Gene Expression: Developmental-Stage Specificity, Cell-Type Specificity, and Hypoxia Inducibility (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 235 号: 3 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1620/tjem.235.233
  • NAID: 130004822447
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] 低酸素応答性転写因子HIFと疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関根弘樹, Lorenz Poellinger, 鈴木教郎
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 33 ページ: 711-715
• [雑誌論文] Erythropoietin production in neuroepithelial and neural crest cells during primitive erythropoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 2902-2902
  • DOI: 10.1038/ncomms3902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity of renal erythropoietin-producing cells governs fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Abe M, Kiyomoto H, Ito S, Yamamoto M
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 24 号: 10 ページ: 1599-1616
  • DOI: 10.1681/asn.2013010030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mouse model of adult-onset anaemia due to erythropoietin deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Souma T, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Suzuki N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1950-1950
  • DOI: 10.1038/ncomms2950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetic nephropathy: are there new and potentially promising therapies targeting oxygen biology? (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Suzuki N, van Ypersele de Strihou C
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 84 号: 4 ページ: 693-702
  • DOI: 10.1038/ki.2013.74
  • 査読あり
• [雑誌論文] エリスロポイエチン遺伝子の転写制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和、鈴木教郎、山本雅之
  • 雑誌名: Annual Review腎臓 巻: 2013 ページ: 204-211
• [雑誌論文] エリスロポエチンの造血外機能と産生制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 雑誌名: 東北医学雑誌 巻: 125 ページ: 98-100
• [雑誌論文] 腎エリスロポエチン産生細胞：REP細胞 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 雑誌名: 細胞 The Cell 巻: 45 ページ: 44-47
• [学会発表] Hypoxia signaling cascade for in vivo erythropoietin production (2015)
  • 著者名/発表者名: Norio Suzuki, Hiroki Sekine, Tomokazu Souma, Yutaka Tojo, Masahiro Nezu, Ikuo Hirano, Xiaoqing Pan, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Keystone Symposia on Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2015-05-12 – 2015-05-17
• [学会発表] Hypoxia signaling cascade for in vivo erythropoietin production (2015)
  • 著者名/発表者名: Norio Suzuki, Hiroki Sekine, Tomokazu Souma, Yutaka Tojo, Masahiro Nezu, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Keystone Symposium on Hypoxia
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2015-05-12
  • 国際学会
• [学会発表] Chromatin dynamics of hypoxia regulated genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Norio Suzuki, Nikola Vojnovic, Michael Gralla, Katarina Gradin, Lorenz Poellinger
  • 学会等名: Keystone Symposium on Hypoxia
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2015-05-12
  • 国際学会
• [学会発表] Epo欠乏性貧血モデルマウスにおけるESAの造血促進機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第23回 腎とエリスロポエチン研究会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京）
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 造血因子エリスロポエチンの産生制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 群馬分子医学研究会前橋
  • 発表場所: 群馬大学（前橋）
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Continuous erythropoietic activity of epoetin beta pegol in a gene-modified mouse model for erythropoietin-deficiency anemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Norio Suzuki, Yusuke Sasaki, Shun Yamazaki, Ken Fujita, Koichiro Kato, Mitsue Kurasawa, Kiego Yorozu, Yashushi Shimonaka, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: The 19th Congress of European Haematology Association
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [学会発表] Hypoxia signaling cascade for erythropoietin production in hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tojo Y, Sekine H, Yamamoto M, Miyata T, Suzuki N
  • 学会等名: Keystone Symposia on Sensing and Signaling of Hypoxia
  • 発表場所: Breckenridge, Colorado, USA
• [学会発表] 低酸素環境応答における腎臓の役割と遺伝子発現調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第2回川島腎カンファレンス
  • 発表場所: 各務原
  • 招待講演
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用したエリスロポエチン遺伝子エンハンサーの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 山嵜瞬, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 抑制性転写因子HIF3αによるエリスロポエチン遺伝子の発現調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 潘小青, 牧野塁, 山嵜瞬, 平野育生, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Transcriptional and metabolic adaptation to chronic hypoxia in mice with erythropoietin-deficiency anemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Tojo, Hiroki Sekine, Shun Yamazaki, Tomokazu Souma, Ikuo Hirano, Masayuki Yamamoto, Toshio Miyata and Norio Suzuki
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] Cytoprotective Transcription Factor Nrf2 Aggravates Pregnancy-Induced Hypertension in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nezu, Tomokazu Souma, Norio Suzuki, Lei Yu, Takashi Moriguchi, Sadayoshi Ito, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] 肝臓エリスロポエチン産生を制御する低酸素誘導経路の個体レベル解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東條裕, 山本雅之, 宮田敏男, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HIF-3αによるエリスロポエチン遺伝子発現の抑制的制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧野塁, 潘小青, 山嵜瞬, 平野育生, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 酸素供給の恒常性維持における赤血球産生制御機構
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性超貧血マウスにおける慢性低酸素適応機構の解析
  • 著者名/発表者名: 藤田謙, 山嵜瞬, 相馬友和, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Epo遺伝子転写調節領域の探索
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 腫瘍免疫への低酸素・酸化ストレス応答機構の関与の検討
  • 著者名/発表者名: 東條裕, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] HIF3αによるエリスロポエチン遺伝子の抑制的制御
  • 著者名/発表者名: 牧野塁, 潘小青, 山嵜瞬, 平野育生, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 腎エリスロポエチン産生細胞
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 慢性腎臓病対策講演会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 赤血球増殖因子エリスロポエチンの機能と産生制御機構
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第１回TYCOONS Seminar
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] EPO産生細胞の同定から機能解析へ
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 腎EPO産生細胞（REP細胞）の低酸素応答機構
  • 著者名/発表者名: 鈴木教郎，山嵜瞬，相馬友和，牧野塁，平野育生，潘小青，山本雅之
  • 学会等名: 第22回 腎とエリスロポエチン研究会
  • 発表場所: 品川
• [学会発表] Myofibroblastic transformation of renal erythropoietin-producing cells governs renal fibrosis but is reversible in early injury stage
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Ito S, Yamamoto M
  • 学会等名: ASN renal week
  • 発表場所: Atlanta, Georgia, USA
• [学会発表] Myofibroblastic transformation of renal erythropoietin-producing cells governs renal fibrosis but reversible in early injury stage
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Yamamoto M
  • 学会等名: ISN Forefronts Symposium on “Stem Cells and Kidney Regeneration
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] エリスロポエチン欠損貧血モデルマウスを用いた低酸素適応機構の解析
  • 著者名/発表者名: 山嵜瞬, 相馬友和, 平野育生, 祢津昌広, 潘小青, 峯岸直子, 山本雅之, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第１回低酸素研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝臓特異的・低酸素誘導的エリスロポエチン遺伝子発現制御機構の個体レベルでの解析
  • 著者名/発表者名: 東條裕, 関根弘樹, 平野育生, 山本雅之, 宮田敏男, 鈴木教郎
  • 学会等名: 第１回低酸素研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 腎線維化を規定する腎エリスロポイエチン産生細胞の形質転換とその可逆性
  • 著者名/発表者名: 相馬友和, 山嵜瞬, 鈴木教郎, 森口尚, 阿部倫明,清元秀泰, 伊藤貞嘉, 山本雅之
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 東京