神経筋接合部分子LRP4の分子構築解明

• 研究課題/領域番号: 25670164
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大野 欽司 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80397455)
• 研究分担者: 大河原 美静 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (80589606)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 先天性筋無力症候群 / LRP4 / Wnt / MuSK

研究概要

神経筋接合部のアセチルコリン受容体のクラスタリングに重要な分子LRP4の遺伝子変異は合指症や異常骨化症など骨軟骨疾患で同定をされてきたが、本研究により先天性筋無力症候群も惹き起こすことを明らかにした。骨軟骨疾患のLRP4遺伝子変異はLRP4第３βプロペラドメイン中央部に位置し、この部位はWnt-βカテニンシグナル抑制作用に重要であることを明らかにした。一方、先天性筋無力症候群のLRP4遺伝子変異はLRP4第３βプロペラドメインの外周部に位置し、この部位はagrin/LPR4/MuSKの活性化によるアセチルコリン受容体クラスタリングに重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] LRP4 third β-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated MuSK signaling in a position-specific manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara B, Cabrera-Serrano M, Nakata T, Milone M, Asai N, Ito K, Ito M, Masuda A, Ito Y, Engel AG, Ohno K
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: Apr 1;23(7) 号: 7 ページ: 1856-68
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for dissecting the mechanisms of anti-MuSK myasthenia gravis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Kawakami Y, Ohtsuka K.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 53(3) 号: 3 ページ: 359-361
  • DOI: 10.1007/s12031-013-0170-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutations in the C-Terminal Domain of ColQ in Endplate Acetylcholinesterase Deficiency Compromise ColQ-MuSK Interaction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Ito M, Azuma Y, Otsuka K, Noguchi Y, Komaki H, Okumura A, Shiraishi K, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Ohno K.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: in press 号: 7 ページ: 997-1004
  • DOI: 10.1002/humu.22325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gfpt1-myasthenia: Clinical, structural, and electrophysiologic heterogeneity (2013)
  • 著者名/発表者名: Selcen D, Shen XM, Milone M, Brengman J, Ohno K, Deymeer F, Finkel R, Rowin J, Engel AG.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 81 号: 4 ページ: 378-378
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e31829c5e9c
  • 査読あり
• [雑誌論文] HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rahman, M. A., Masuda, A., Ohe, K., Ito, M. , Hutchinson, D. O., Mayeda, A., Engel, A. G. and Ohno, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 2931-2931
  • DOI: 10.1038/srep02931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific binding of collagen Q to the neuromuscular junction is exploited to cure congenital myasthenia and to explore bases of myasthenia gravis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Kawakami Y, Krejci E, Engel AG
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: 203(1) 号: 1 ページ: 335-340
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2012.08.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing of senescence-accelerated mice (SAM) reveals deleterious mutations in degenerative disease-causing genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanisawa K., Mikami E., Fuku N., Honda Y., Honda S., Ohsawa I., Ito M., Endo S., Ihara K., Ohno K., Kishimoto Y., Ishigami A., Maruyama N., Sawabe M., Iseki H., Okazaki Y., Hasegawa-Ishii S., Takei S., Shimada A., Hosokawa M., Mori M., Higuchi K., Takeda T., Higuchi M., Tanaka M.
  • 雑誌名: BMC Genomics. 巻: 14(1): 号: 1 ページ: 248-248
  • DOI: 10.1186/1471-2164-14-248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mutations in LRP4 in congenital myasthenia reveal position-specific regulations of agrin and Wnt signaling of LPR4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara B, Cabrera M, Nakata T, Shen X, Ito Y, Engel AG, Ohno K
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting Society for Neuroscience (Poster)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-11-13
• [学会発表] Mutations in the third β-propeller domain of LRP4 in congenital myasthenia compromise agrin-mediated MuSK signaling in a position-specific manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara B, Cabrera M, Nakata T, Milone M, Ito Y, Engel AG, Ohno K
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Poster)
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都市 )
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for causing anti-MuSK myasthenia gravis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Kawakami Y, Ohtsuka K, Krejci E
  • 学会等名: XIV International Symposium on Cholinergic Mechanisms (Invited Platform)
  • 発表場所: Hangzhou, China
• [学会発表] Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for causing anti-MuSK myasthenia gravis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Kawakami Y, Ohtsuka K, Krejci E.
  • 学会等名: XIV International Symposium on Cholinergic Mechanisms (Platform)
  • 発表場所: Hangzhou, China
  • 招待講演
• [学会発表] Investigation of 11 patients with GFPT1-myasthenia reveals clinical, structural, and electrophysiologic heterogeneity (2013)
  • 著者名/発表者名: Selcen D, Shen X-M, Milone M, Brengman J, Ohno K, McQuillen M, Deymeer F, Finkel R, Rowin J, Engel AG
  • 学会等名: 65th American Academy of Neurology (Platform)
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Mutations in the third β-propeller domain of LRP4 in congenital myasthenia compromise agrin-mediated MuSK signaling in a position-specific manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara B, Cabrera M, Nakata T, Milone M, Ito Y, Engel AG, Ohno K
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Poster)
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
• [学会発表] Mutations in LRP4 in congenital myasthenia reveal position-specific regulations of agrin and Wnt signaling of LPR4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara B, Cabrera M, Nakata T, Shen X, Ito Y, Engel AG, Ohno K
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting, Society for Neuroscience (Poster)
  • 発表場所: San Diego, USA
• [図書] Molecular Genetics of Congenital Myasthenic Syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ohkawara B, Ito M, Engel AG
  • 出版者: eLS. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken(in press)
• [図書] "Collagen Q is a key player for developing rational therapy for congenital myasthenia and for dissecting the mechanisms of anti-MuSK myasthenia gravis" in J Mol Neurosci (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Kawakami Y.
  • 出版者: Springer, New York
• [図書] "Molecular Genetics of Congenital Myasthenic Syndromes" in eLS (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ohkawara B, Ito M, Engel AG.
  • 出版者: John Wiley & Sons, Inc., Hoboken
• [図書] "Specific binding of collagen Q to the neuromuscular junction is exploited to cure congenital myasthenia and to explore bases of myasthenia gravis." in Chem Biol Interact 203(1) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno K, Ito M, Kawakami Y, Krejci E, Engel AG.
  • 総ページ数: 376
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam