鉄過剰投与による肝細胞特異的傷害―胆管上皮細胞・肝幹細胞分離への応用

• 研究課題/領域番号: 25670186
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 西川 祐司 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90208166)
• 研究分担者: 山本 雅大 旭川医科大学, 医学部, 助教 (30431399) ; 藤井 清永 旭川医科大学, 医学部, 助教 (10278327)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 鉄 / 肝傷害 / 肝細胞 / 胆管上皮細胞 / 肝幹細胞

研究成果の概要

クエン酸第一鉄の過剰摂取による劇症型肝障害の剖検病理所見に着想を得て，非トランスフェリン結合鉄負荷による選択的肝細胞傷害のメカニズムをマウスを用いた動物実験で検討するとともに，鉄傷害を利用した胆管上皮細胞の高純度分離法の開発を試みた．マウスにクエン酸第一鉄を経口投与すると，JNKやc-Junのリン酸化を伴う肝細胞傷害が誘導された．鉄を大量に投与した後すぐに肝細胞をコラゲナーゼ灌流法で分離するとすべての肝細胞が死滅していることが確認された．この状態でグリソン鞘を採取し，肝細胞の混入のない胆管上皮細胞を単離することが可能であった．この方法は今後の胆管上皮細胞の基礎研究に有用であると考えらえる．

研究成果

• [雑誌論文] 肝細胞の細胆管化生と肝内胆管のリモデリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司，永濵康晴
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 70 ページ: 405-416
• [雑誌論文] Contributions of hepatocytes and bile ductular cells in ductular reactions and remodeling of the biliary system after chronic liver injuries. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Y, Sone M, Chen X, Okada Y, Yamamoto M, Xin B, Matsuo Y, Komatsu M, Suzuki A, Enomoto K, Nishikawa Y.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 184 号: 11 ページ: 3001-3012
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.07.005
  • NAID: 120005688776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of liver E-cadherin induces sclerosing cholangitis and promotes carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hikiba Y, Hirata Y, Font-Burgada J, Sakamoto K, Hayakawa Y, Taniguchi K, Umemura A, Kinoshita H, Sakitani K, Nishikawa Y, Hirano K, Ikenoue T, Ijichi H, Dhar D, Shibata W, Akanuma M, Koike K, Karin M, Maeda S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 3 ページ: 1090-1095
  • DOI: 10.1073/pnas.1322731111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sry HMG box protein 9-positive (Sox9+) epithelial cell adhesion molecule-negative (EpCAM-) biphenotypic cells derived from hepatocytes are involved in mouse liver regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Nishikawa Y, Ichinohe N, Akiyama H, Mitaka T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 11 ページ: 7589-7598
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.517243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α promotes bile ductular transdifferentiation of mature rat hepatocytes in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Sone M, Nagahama Y, Kumagai E, Doi Y, Omori Y, Yoshioka T, Tokairin T, Yoshida M, Yamamoto Y, Ito A, Sugiyama T, Enomoto K.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 114 号: 4 ページ: 831-843
  • DOI: 10.1002/jcb.24424
  • NAID: 120006522736
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞と胆管上皮細胞の相互可塑性とその病態生理学的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 66 ページ: 633-643
• [雑誌論文] 肝前駆細胞由来胆管上皮と肝外胆管前駆細胞由来胆管上皮の胆道系での接点 (2013)
  • 著者名/発表者名: 榎本克彦，山本洋平，鈴木麻弥，吉岡年明，大森泰文，曽根正行，西川祐司
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 66 ページ: 613-62
• [学会発表] Sleeping Beauty トランスポゾンシステムを用いたマウス肝腫瘍の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、西川祐司
  • 学会等名: 第21回プロメテウスの会（日本肝臓医生物学研究会）
  • 発表場所: 天神の湯（静岡市駿河区）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 肝傷害後の組織修復における肝細胞MKK7の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、岡田陽子、西川祐司
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] マウス肝腫瘍モデルにおける代謝状態の変化：プロテオーム解析による肝硬変モデルと非硬変モデルの比較 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井清永、陳錫、大塩貴子 辛氷、岡田陽子、山本雅大、西川祐司
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 活性化型Akt導入によるマウス肝発癌：変異型Hras 同時導入の前癌細胞増殖促進効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] MOB1A/1Bによる肝・胆管細胞制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、王嘉、西川祐司、三森功士、鈴木聡
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] マウス肝腫瘍モデルによる肝癌・胆管癌形質を決定する発癌経路の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、辛氷、陳錫、藤井清永、大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] マウス肝硬変ー肝腫瘍モデルにおけるinsulin-like growth factor 2 関連遺伝子の選択的発現亢進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 陳錫、山本雅大、藤井清永、永濱康晴、大塩貴子、岡田陽子、辛氷、西川祐司
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] マウス肝発癌モデルによるPI3 Kinas-Akt経路とRas-MAP kinase の肝発癌における役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第110回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 札幌医科大学
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] プロテオミクスを用いたマウス肝腫瘍モデルにおける代謝状態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井清永、陳錫、大塩貴子、辛氷、岡田陽子、山本雅大、西川祐司
  • 学会等名: 第110回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 札幌医科大学
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] in vivo 遺伝子導入によるマウス肝発癌-導入遺伝子による肝癌表現型の相違 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、辛氷、陳錫、藤井清永、大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第29回発癌病理研究会
  • 発表場所: スパリゾートハワイアンズ
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-04
• [学会発表] Reversed lobulation fo the liver" following chronic centrilobular liver injuries: contributions of hepatocytes and bile ductular cells in ductular reactions and remodeling of the biliary system (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司、永濱康晴、曽根正行、陳錫、岡田陽子、山本雅大、辛氷、松尾康博、小松美貴子、鈴木明、榎本克彦
  • 学会等名: Science Research Conference
  • 発表場所: Keystone, CO, USA
  • 年月日: 2014-07-06 – 2014-07-11
• [学会発表] マウス初代培養肝細胞のタンパク質発現変動の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井清永、三上紗弥香、大塩貴子、陳錫、辛氷、岡田陽子、碓井史彦、山本雅大、西川祐司
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] 肝細胞増殖および傷害におけるMKK7の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、岡田陽子、西川祐司
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] ジエチルニトロサミン誘発マウス肝腫瘍の四塩化炭素によるプロモーション作用のマイクロアレイを用いた解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、辛氷、藤井清永、陳錫、大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 活性化型Akt と活性変異型Hras による肝発癌過程の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 肝内胆管癌を合併したIgG4関連自己免疫性膵炎・硬化性胆管炎の剖検例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部洋章、山本雅大、小松美貴子、陳錫、辛氷、北野洋平、羽田勝計、三代川斉之、西川祐司
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 慢性肝傷害に伴う細胆管反応の細胞起源 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司、永浜康晴、曽根正行、陳錫、岡田陽子、山本雅大、辛氷、榎本克彦
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 次世代シークエンサー解析によるDEN誘発マウス肝発癌の初期変化としてのBrafV637E変異の発見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、田中宏樹、辛氷、西川祐司、清水恵子、小川勝洋
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] マウス肝傷害および肝細胞分化・成熟に伴うtrefoil factor3の発現変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳錫、山本雅大、永濱康晴、岡田陽子、辛氷、西川祐司
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ラット胆管上皮細胞をinvitroで肝細胞に分化させる試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松美貴子、松尾康博、岡田陽子、陳錫、辛氷、山本雅大、西川祐司
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 鉄による肝細胞特異的障害とその胆管上皮細胞分離への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司、小松美貴子、松尾康博、陳錫、岡田陽子、辛氷、山本雅大
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] マウス肝発癌の分子病理-エクソーム解析によるDEN誘発マウス肝発癌の初期変化としてのBrafV637E変異の発見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、田中宏樹、辛氷、西川祐司、清水恵子、小川勝洋
  • 学会等名: 第28回発癌病理研究会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 肝細胞と胆管上皮細胞間の分化転換：混合型肝癌の病態との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司、曽根正行、永濱康晴、小松美貴子、陳錫、辛氷、岡田陽子、山本雅大
  • 学会等名: 第108回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 旭川
• [学会発表] エクソーム解析によるDEN誘発マウス肝発癌の初期変化としてのBrafV637E変異の発見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、田中宏樹、辛氷、西川祐司、清水恵子、小川勝洋
  • 学会等名: 第108回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 旭川
• [学会発表] 肝細胞と胆管上皮細胞間の分化転換：混合型肝癌の病態との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司、曽根正行、永濱康晴、陳錫、辛氷、岡田陽子、山本雅大、榎本克彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] エクソーム解析によるDEN誘発マウス肝発癌の初期変化としてのBrafV637E変異の発見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅大、田中宏樹、辛氷、西川祐司、清水恵子、小川勝洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] プロテオミクスによる初代培養肝細胞の経時的発現変動解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井清永、大塩貴子、陳錫、辛氷、岡田陽子、山本雅大、西川祐司
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] マウス肝傷害および肝細胞分化・成熟に伴うtrefoil factor3の発現変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳錫、山本雅大、永濱康晴、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、辛氷、西川祐司
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 傷害後の肝再生に対するMKK7ノックアウトの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塩貴子、西川祐司
  • 学会等名: 第19回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] プロテオミクスによる初代培養肝細胞のタンパク質発現変動の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井清永、西川祐司
  • 学会等名: 第19回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] 胆道疾患を診る医師のための胆道病理テキスト（中沼編著）（「肝内胆管，肝外胆管，腸管の接点の解剖学」を担当） (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司，榎本克彦
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 癌診療指針のための病理診断プラクティス 肝・胆・膵腫瘍（青笹，坂元編）（「腫瘍類似病変」の章を担当） (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川祐司
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: 中山書店