全身性エリトマトーデスの発症に関わるTLR7リガンドの同定

• 研究課題/領域番号: 25670189
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 全身性エリトマトーデス / Toll-like receptor 7 / pristane / 内在性リガンド / SLEモデルマウス / TLR7 / 自己免疫疾患 / 1型インターフェロン / 形質細胞用樹状細胞 / RNA / 免疫

研究成果の概要

我々が同定したsmall G proteinはTLR7刺激による１型インターフェロンの産生に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。TLR7と１型インターフェロンはどちらも全身性エリトマトーデス（SLE）の発症に関わると報告されていることから、SLEの発症モデルマウスMRL-lprでsmall G proteinノックアウトマウスの解析を行ったところ、SLEの発症が認められなかった。この結果はTLR7欠損マウス、１型インターフェロン受容体欠損マウスよりも非常に効果的に抑制されることから、我々が同定したsmall G proteinはSLEの発症に重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of the Cleaved N-Terminal TLR3 Fragment and Cell Surface TLR3 in Double-Strand RNA Sensing (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Kanno A, Shibata T, Tanimura N, Saitoh S, Miyake K
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 193 号: 10 ページ: 5208-5217
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400386
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9 (2015)
  • 著者名/発表者名: Chan MP, Onji M, Fukui R, Kawane K, Shibata T, Saitoh SI, Ohto U, Shimizu T, Barber GN, *Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 5853-5853
  • DOI: 10.1038/ncomms6853
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mucolipin 1 positively regulates TLR7 responses in dendritic cells by facilitating RNA transportation to lysosomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Li X, Saitoh S, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K.
  • 雑誌名: International immunology 巻: 27 号: 2 ページ: 83-94
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6119-6119
  • DOI: 10.1038/ncomms7119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of TLR4/MD2 complex at the plasma membrane (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura A, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 6 ページ: 307-314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt071
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1949-1949
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
  • NAID: 120005359107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage, and RNA-sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 25 号: 7 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt007
  • 査読あり
• [学会発表] The Arf-like GTPase Arl8b drives TLR7 into type I interferon-mediated inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] THE ARF-LIKE GTPASE ARL8B DRIVES TLR7 INTO TYPE I INTERFERON-MEDIATED INFLAMMATION (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: ロイヤルオークホテル スパ&ガーガデンズ(滋賀県大津市）
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 東京大学医科学研究所感染遺伝学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [備考] 東京大学医科学研究所Annual Report
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/
• [備考] 東京大学医科学研究所Annual report
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/