腸管腫瘍形成過程のKLF5/4複合体の統合的解析と核酸医薬による大腸癌治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25670197
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 教授 (80251304)
• 研究分担者: 仲矢 丈雄 東京医科大学, 医学部, 助教 (80512277)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: KLF5 / KLF4 / colon cancer / stem cell / 大腸がん / がん幹細胞 / 大腸癌 / 癌幹細胞

研究成果の概要

これまで、我々は正常腸管幹細胞の制御、幹細胞での腫瘍形成にKLF5が必須であることを明らかにした。KLF5やKLF4のように多くの因子と蛋白複合体を作り、生体の制御をおこなっている分子による制御機構の全貌を解明するためには、in vivoの腸管上皮組織から直接採取した検体で蛋白複合体の解析や蛋白複合体のDNA結合を解析する実験系の構築が必要である。しかし、従来の蛋白複合体解析は、技術的な問題からin vitroの培養細胞というかなり特殊な状況における分子機構の解明に留まっていた。このような背景の中、FLAG-HAタグ付き蛋白を発現するKLF5とKLF4のノックインマウスの作出に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Ovarian small cell carcinoma of pulmonary type appearing in ante-mortem ascites: An autopsy case and review of the literature (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotsugu Hashimoto, Atsushi Kurata, Koji Fujita, Hideto Shimada, Takeshi Nagai, Hajime Horiuchi, Masahiko Kuroda
  • 雑誌名: Human Pathology: Case Reports 巻: 未定 号: 3 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1016/j.ehpc.2015.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like 7 is an anti-angiogenic protein required to prevent vascularization of the cornea. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyono T, Usui T, Yokoo S, Taketani Y, Nakagawa S, Kuroda M, Yamagami S, Amano S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 1 ページ: e0116838-e0116838
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116838
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of choroidal fibrovascular membrane formation by new class of RNA interference therapeutic agent targeting periostin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakama T, Yoshida S, Ishikawa K, Kobayashi Y, Zhou Y, Nakao S, Sassa Y, Oshima Y, Takao K, Shimahara A, Yoshikawa K, Hamasaki T, Ohgi T, Hayashi H, Matsuda A, Kudo A, Nozaki M, Ogura Y, Kuroda M, Ishibashi T.
  • 雑誌名: Gene Therapy. 巻: 22 号: 2 ページ: 127-137
  • DOI: 10.1038/gt.2014.112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immaturity of smooth muscle cells in the neointima is associated with acute coronary syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Horita A, Kurata A, Ohno S, Shimoyamada H, Saito I, Kamma H, Kuroda M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol 巻: 24 号: 1 ページ: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2014.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Human Papillomavirus mRNA Test for the detection of cervical lesions in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Yamada M, Kurata A, Kiseki H, Kuroda M.
  • 雑誌名: Eur J Gynaec Oncol 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unique expression pattern of viral proteins in human herpesvirus 8-positive plasmablastic lymphoma: a case report. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Katano H, Yotsumoto M, Hashimoto H, Muramatsu T, Shiotsuka M, Fukutake K, Kuroda M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol. 巻: 7 ページ: 6415-6418
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo challenging of polymyxins and levofloxacin eye drop against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa keratitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Miyake T, Koike N, Hattori T, Kumakura S, Yamaguchi T, Matsumoto T, Fujita K, Kuroda M, Ito N, Goto H.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 20 号: 6 ページ: 343-349
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifocal Kaposiform Hemangioendothelioma in Multiple Visceral Organs: An Autopsy of 9-Day-Old Female Baby. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeo Nakaya, Kiyoko Morita, Atsushi Kurata,Tetsuo Ushiku, Takashi Igarashi, Masahiko Kuroda, Masashi Fukayama.
  • 雑誌名: Human Pathology. 巻: 45 号: 8 ページ: 1773-1777
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.03.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Young-age-onset pancreatoduodenal carcinoma in Shwachman-Diamond syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T, Kurata A, Hashimoto H, Nishimata S, Kashiwagi Y, Fujita K, Kawashima H, Kuroda M.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 64 号: 2 ページ: 75-80
  • DOI: 10.1111/pin.12133
  • 査読あり
• [雑誌論文] KLF5 Regulates the Integrity and Oncogenicity of Intestinal Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 10 ページ: 2882-2891
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2574
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activin receptor-like kinase5 inhibition suppresses mouse melanoma by ubiquitin degradation of Smad4, thereby derepressing eomesodermin in cytotoxic T lymphocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoon JH, Sudo K, Kuroda M. (18 名 15 番目)
  • 雑誌名: EMBO molecular Medicine 巻: 5(11) 号: 11 ページ: 1720-39
  • DOI: 10.1002/emmm.201302524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Severe Pathology in Immunized Pregnant Mice Challenged with Lethal Malaria Parasites. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoichirou Mineo, Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Masahiko Kuroda, and Fumie Kobayashi
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 81 号: 10 ページ: 3865-3871
  • DOI: 10.1128/iai.00749-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen and estrogen receptor induce matrix metalloproteinase (MMP)-26 expression in endometrial carcinomacells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Kuroda M, Isaka K
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30(2) 号: 2 ページ: 751-6
  • DOI: 10.3892/or.2013.2527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between number of renal cysts and aortic circumferences measured using autopsy material. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurata A, Inoue S, Ohno S, Nakatsubo R, Takahashi K, Ito T, Kawasaki K, Kokubo R, Sakai T, Ubukata J, Matsubara S, Muraoka R, Yamazaki J, Hirose T, Hojo M, Watanabe E, Kuroda M.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 209 号: 7 ページ: 441-447
  • DOI: 10.1016/j.prp.2013.04.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of secondary corneal amyloidosis and involvement of lactoferrin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Araki-sasaki, Koji Hirano, Yasuhiro Osakabe, Masahiko Kuroda, Kazuko Kitagawa, Hiroshi Mishima, Hiroto Obata, Masakazu Yamada, Naoyuki Maeda, Kohji Nishida, Shigeru Kinoshita.
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 120 号: 6 ページ: 1166-1172
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.11.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] SMAD2 MEDIATES DENDRITIC CELL SUPPRESSION BY TGF-β Smad2 is the TGF-β receptor-regulated Smad to suppress the immunogenicity of mouse and human dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong-Hwan Yoon, Katsuko Sudo, Jin Soo Han, Min-Young Chae, Seok Hee Park, Michael Weinstein, Susumu Nakae, Tadashi Yamashita, In-Kyu Lee, Takayuki Sumida, Masahiko Kuroda, and Mizuko Mamura.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology -2 巻: in press
  • 査読あり
• [学会発表] 浸潤性乳癌に出現するlet-7d発現細胞の検討． (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田浩司、山田正俊、高梨正勝、黒田雅彦．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] 肺線維症に対するmiR-29b 補充療法． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田侑子、高梨正勝、須藤カツ子、上田しのぶ、黒田雅彦．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] 胃癌細胞株の形態変化における、上皮間葉系移行に関わるマイクロRNA200cとその標的の検出 (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉田 厚、山田正俊、大野慎一郎、橋本浩次、藤田浩司、高梨正勝、黒田雅彦．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] 肺がん治療を想定した副作用の少ない短鎖型新規核酸医薬の開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、板野華蓮、原田裕一郎、浅田浩太朗、老川桂生、柏迫幹絵、高梨正勝、須藤カツ子、池田徳彦、黒田雅彦.
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] microRNA 生成経路を欠損する肺がん細胞株の解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 老川桂生、浅田浩太朗、大野慎一郎、黒田雅彦．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] Development of novel form of mimic microRNA for lung cancer therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Itano K, Harada Y, Asada K, Oikawa K, Kashiwazako M, Takanashi M, Sudo K, Ikeda N, Kuroda M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015.
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] The development of short form of mimic microRNA for lung cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M.
  • 学会等名: 26th EORTC-NCI-ACR Symposium.
  • 発表場所: Barcelona, SPAIN
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-21
• [学会発表] 肺がんを効果的に抑制するMimic microRNAの新規形状の探索. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、板野華蓮、原田裕一郎、高梨正勝、須藤カツ子、池田徳彦、黒田雅彦.
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] エクソソームによるドラッグデリバリーシステムの応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅彦、高梨正勝、大野慎一郎.
  • 学会等名: 第6回日本RNAi研究会(JARI)、 第1回日本細胞外小胞学会(JSEV).
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 浸潤性乳癌組織中に認めるhsa-let-7d発現細胞の出現意義について. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田浩司、原田裕一郎、黒田雅彦.
  • 学会等名: 第11回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山
  • 年月日: 2014-08-01 – 2014-08-02
• [学会発表] がんを効果的に抑制する短縮型Mimic microRNA の開発. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、板野華蓮、原田裕一郎、高梨正勝、須藤カツ子、黒田雅彦.
  • 学会等名: 第33回分子病理学研究会
  • 発表場所: 宮城
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-26
• [学会発表] Colon cancer stem cells and microRNA signature during cokon cancer development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M.
  • 学会等名: 2nd International Symposium 2014
  • 発表場所: Seoul, KOREA.
  • 年月日: 2014-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] 自己由細胞由来のエクソソームによるドラッグデリバリーシステムへの応用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 高梨 正勝、上田 しのぶ、須藤 カツ子、石川 章夫、黒田 雅彦.
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 肺がんを効果的に抑制するMimic microRNAの新規形状の探索. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野 慎一郎、板野 華蓮、原田 裕一郎、高梨 正勝、須藤 カツコ、黒田 雅彦.
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 胃癌細胞株における上皮間葉移行に関与するマイクロRNA200cとその標的の検出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉田 厚、山田 正俊、橋本 浩次、藤田 浩司、大野 慎一郎、高梨 正勝、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 胃癌組織におけるPD-L1の発現検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田 正俊、藤田 浩司、倉田 厚、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Novel RNAi agent can control HCV replication. (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: RNA Silencing(A9) Keystone symposia
  • 発表場所: Seattle Washington, USA
• [学会発表] 酸医薬品の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第９回トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 新規のlipid conjugate RNAを用いたがん治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 核酸医薬品の開発のためのトランスレーショナルリサーチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 日経バイオテクオンラインプロフェッショナルセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 間葉系幹細胞とエクソソーム (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 間葉系幹細胞を用いた再生・細胞医療早期実用化に向けた最前線
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Exosomeによるがん特異的miRNAデリバリー法の開発. (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦、大野慎一郎、高梨 正勝
  • 学会等名: 第29回日本ＤＤＳ学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] miRNA医薬品の開発
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 第６回岐阜大学先端創薬医療シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患関連miRNAを標的にした臨床医薬品の開発
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅彦
  • 学会等名: 第40回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] Drug Delivery System (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、高梨 正勝、黒田 雅彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: じほう
• [図書] BIO Clinica (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、黒田 雅彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 細胞工学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野慎一郎、髙梨 正勝、黒田 雅彦
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 秀潤社