耐性機序を標的とした抗HIV剤の基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 25670255
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 児玉 栄一 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50271151)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: HIV / 薬物相互作用 / 耐性 / 核酸誘導体 / ＨＩＶ

研究成果の概要

本研究はexcisionによって耐性化した抗ウイルス剤の感受性を回復させる化合物を見出し、逆転写酵素における生化学・薬理学・構造生物学の3分野へ波及・拡大を目指す一方で、出口を臨床応用に定めるものである。本研究期間でアッセイ系の構築、5000超のスクリーニングから、ヒットを見出し、現在リード化合物の生成・取得を試みている。一方でこれらの知見からケミカルバイオロジーツールとしてレトロトランスポゾン活性の阻害効果についても検討し、細胞分化の調整に用いることができることを明らかとし、他分野への応用を実証した。

研究成果

• [雑誌論文] Use of a Biosynthetic Intermediate to Explore the Chemical Diversity of Pseudo-natural Fungal Polyketides (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Asai*, K. Tsukada, S. Ise, N. Shirata, M. Hashimoto, I. Fujii, K. Gomi, K. Nakagawara, E. N. Kodama, Y, Oshima
  • 雑誌名: Nature Chem. 巻: 7 号: 9 ページ: 737-743
  • DOI: 10.1038/nchem.2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the DNA polymerase and RNase H activities of HIV-1 reverse transcriptase and HIV-1 replication by Brasenia schreberi (Junsai) and Petasites japonicus (Fuki) components. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hisayoshi, Mayu Shinomura, Kanta Yokokawa, Ikumi Kuze, Atsushi Konishi, Kumi Kawaji, Eiichi N. Kodama, Keishi Hata, Saori Takahashi, Satoru Nirasawa, Kiyoshi Yasukawa.
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: in press 号: 3 ページ: 432-440
  • DOI: 10.1007/s11418-015-0885-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Vpr-binding derivative for use as a novel HIV-1 inhibitor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara K, Ishii H, Murakami T, Takeshima SN, Chutiwitoonchai N, Kodama EN, Kawaji K, Kondoh Y, Honda K, Osada H, Tsunetsugu-Yokota Y, Suzuki M, Aida Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 12 ページ: e0145573-e0145573
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone chaperone CAF-1 mediates repressive histone modifications to protect preimplantation mouse embryos from endogenous retrotransposon. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Y, Inoue K, Oikawa M, Kamimura S, Ogonuki N, Kodam E, Ohkawa Y, Tsukada Y, Ogura A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 号: 47 ページ: 14641-14646
  • DOI: 10.1073/pnas.1512775112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-HIV-1 activitydetermined byb-galactosidase activityin the multinuclear activation ofan indicator assay is comparable with that by a conventional focus counting method. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fusako Miyamoto, Kumi Kawaji, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Mitsuo Kaku, and Eiichi N.Kodama.
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry and Chemotherapy 巻: 24（2） 号: 2 ページ: 77-82
  • DOI: 10.1177/2040206615614164
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Andrew D. Huber, Emily M. Ryan, Yee T. Ong, Maxwell D. Leslie, Kayla B. Matzek, Kamalendra Singh, Bruno Marchand, Ariel N. Hagedorn, Karen A. Kirby, Lisa C. Rohan, Eiichi N. Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, and Stefan G. Sarafianos.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 35 ページ: 24533-24548
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.562694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current studies on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, Arai A, Kodama, E, Morio T, Shimizu N, and Wakiguchi H.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 56 号: 2 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1111/ped.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed emergence of HIV-1 variants resistant to 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine: comparative sequential passage study with lamivudine, tenofovir, emtricitabine and BMS-986001 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Maeda, Darshan V Desai, Manabu Aoki, Hirotomo Nakata, Eiichi N Kodama, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 19 号: 2 ページ: 179-189
  • DOI: 10.3851/imp2697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism of Resistance to S138A Substituted Enfuvirtide and its Application to Peptide Design (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Izumi, Kumi Kawaji, Fusasko Miyamoto, Kazuki Shimane, Kazuya Shimura, Yasuko Sakagami, Toshio Hattori, Kentaro Watanabe, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Masao Matsuoka, Mitsuo Kaku, Stefan G. Sarafianos, and Eiichi N. Kodama
  • 雑誌名: International Journal of Biochemistry and Cell Biology 巻: 45 ページ: 908-915
• [雑誌論文] HIV-1 resistance mechanism to an electrostatically constrained peptide fusion inhibitor that is active against T-20-resistant strains (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Shimane, KumiKawaji, Fusako Miyamoto, Shinya Oishi, Kentaro Watanabe, YasukoSakagami, Nobutaka Fujii, Kazuya Shimura, Masao Matsuoka, Mitsuo Kaku, Stefan Sarafianos, and Eiichi Kodama
  • 雑誌名: Antimicrobal Agents and Chemotherapy 巻: 57 ページ: 4035-4038
• [雑誌論文] Hypersusceptibility Mechanism of Tenofovir-Resistant HIV to EFdA (2013)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Emily M Ryan, Atsuko Hachiya, Karen A Kirby, Bruno Marchand, Maxwell D Leslie, Andrew D Huber, Yee T Ong, Jacob C Jackson, Kamalendra Singh, Eiichi N Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A Parniak and Stefan G Sarafianos
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 10 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of combinations of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine with clinically used antiretroviral drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Aaron Reeve, Bruno Marchand, Eleftherios Michailidis, Yee Ong, Karen Kirby, Maxwell Leslie, Shinichi Oka, Eiichi Kodama, Lisa Rohan, Hiroaki Mitsuya, Michael Parniak, and Stefan Sarafianos
  • 雑誌名: Antimicrobal Agents and Chemotherapy 巻: 57 ページ: 4554-4558
• [雑誌論文] Sarafianos SG.Effects of substitutions at the 4' and 2 positions on the bioactivity of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kirby KA, Michailidis E, Fetterly TL, Steinbach MA, Singh K, Marchand B, Leslie MD, Hagedorn AN, Kodama EN, Marquez VE, Hughes SH, Mitsuya H, Parniak MA
  • 雑誌名: Antimicrobal Agents and Chemotherapy 巻: 57 ページ: 6254-6264
• [学会発表] Structural Basis of Inhibition and Resistance Mechanism to EFdA, a Highly Potent NRTI. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhe Li, Karen Kirby, Bruno Marchand, Michailidis Eleftherios, Eiichi Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael Parniak, Stefan Sarafianos.
  • 学会等名: The annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
  • 発表場所: シアトル・アメリカ
  • 年月日: 2015-02-23 – 2015-02-26