新規抗凝固薬のRhoキナーゼ/サイクロフィリンA阻害作用による多面的作用の可能性

• 研究課題/領域番号: 25670379
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00235681)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: シグナル伝達 / スタチン / 低分子量G蛋白 / サイクロフィリンA / 心血管疾患 / 平滑筋増殖 / バイオマーカー / Rhoキナーゼ / 新規抗凝固薬 / Xa阻害薬

研究成果の概要

スタチンは、脂溶性・水溶性に関わらず、血管内皮細胞でSmg-GDSの発現を用量依存的・時間依存的に亢進させた。スタチンにより発現が亢進したSmg-GDSは、低分子量Gタンパクの一つであるRacと複合体を形成し核内へ移行し、そこでproteasomeによりRacが分解されることが分った。一方で、SmgGDSは、もう一つの低分子量GタンパクであるRhoとは結合せず、Rhoは核内には移行せず、細胞質内に留まることが分った。このように、スタチンの有する多面的作用の本質的な分子機構に、SmgGDSが重要な役割を果たしていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] PDE1C negatively regulates growth factor receptor degradation and promotes vascular smooth muscle cell proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Kurosawa R, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 116 号: 7 ページ: 1098-1100
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.306139
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A in Cardiovascular Homeostasis and Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 235 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1620/tjem.235.1
  • NAID: 130004822422
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 2014 Williams Harvey Lecture: importance of coronary vasomotion abnormalities-from bench to bedside. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 35 号: 45 ページ: 3180-3193
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehu427
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basigin mediates pulmonary hypertension by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Suzuki K, Sugimura K, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Yamamoto S, Miura M, Shimizu T, Ikeda S, Yaoita N, Fukumoto Y, Minami T, Miyata S, Nakamura K, Ito H, Kadomatsu K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 115 号: 8 ページ: 738-750
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.304563
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 号: 11 ページ: 2359-2362
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.304119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Light and dark of reactive oxygen species for vascular function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Satoh K.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 65
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-sensitivity C-reactive protein: still need for next-generation biomarkers for remote future cardiovascular events. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 35 号: 27 ページ: 1776-1778
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehu115
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual roles of vascular-derived reactive oxygen species-With a special reference to hydrogen peroxide and cyclophilin A (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimio Satoh, Shigeo Godo, Hiroki Saito, Budbazar Enkhjargal, Hiroaki Shimokawa
  • 雑誌名: Journal of molecular and cellular cardiology 巻: (In press) ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Globotriaosylceramide induces endothelial dysfunction in Fabry disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 号: 1 ページ: 2-4
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.302744
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of rho-kinase in pressure overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, S., Satoh, K., Kikuchi, N., Miyata, S., Suzuki, K., Omura, J., Shimizu, T., Kobayashi, K., Kobayashi, K., Fukumoto, Y., Sakata, Y., and Shimokawa, H.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. 巻: 34 号: 6 ページ: 1260-1271
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination therapy with fasudil and sildenafil ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and survival in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Elias-Al-Mamun M, Satoh K, Tanaka S, Shimizu T, Nergui S, Miyata S, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 967-976
  • NAID: 130003391036
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelial AMPK regulates blood pressure and coronary flow responses through hyperpolarization mechanism in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Enkhjargal B, Godo S, Sawada A, Nergui S, Saito H, Noda K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 号: 7 ページ: 1505-1513
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303735
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Platelets are highly activated in patients of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). (2014)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Shirakawa R, Fukumoto Y, Sugimura K, Miyata S, Miura Y, Nochioka K, Miura M, Tatebe S, Aoki T, Miyamichi-Yamamoto S, Satoh K, Kimura T, Shimokawa H, Horiuchi H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 号: 11 ページ: 2486-2494
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.304404
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in the right ventricular free wall predicts long-term prognosis of patients with pulmonary hypertension: a preliminary observational study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Oikawa-Wakayama M, Sugimura K, Satoh K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Miura M, Yamamoto S, Tashiro M, Kagaya Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 巻: 15 号: 6 ページ: 666-672
  • DOI: 10.1093/ehjci/jet276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OCT imaging for the management of pulmonary hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dai Z, Fukumoto Y, Tatebe S, Sugimura K, Miura Y, Nochioka K, Aoki T, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: JACC-Cardiovasc Imaging. 巻: 7 号: 8 ページ: 843-845
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2014.01.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of Complete Regression of Pulmonary Arterial Remodeling on Optical Coherence Tomography in a Patient With Pulmonary Arterial Hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dai Z, Sugimura K, Fukumoto Y, Tatebe S, Miura Y, Nochioka K, Aoki T, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 2771-2773
  • NAID: 130004700253
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracorporeal low-energy shock wave therapy exerts anti-inflammatory effects in acute myocardial infarction in rats in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ito K, Hao K, Shindo T, Ogata T, Kagaya Y, Kurosawa R, Nishimiya K, Satoh K, Miyata S, Kawakami K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 2915-2925
• [雑誌論文] Statins exert pleiotropic effects through SmgGD S up-regulation with a resultant Rac l degradation (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Fukumoto Y, Nochioka K, Minami T, Kudo S, Shiba N, Takai Y, Williams CL, Liao JK, Shimokawa H
  • 雑誌名: Arterioscter Thromz Vasc Biol 巻: (in press) 号: 7 ページ: 1591-1600
  • DOI: 10.1161/atvbaha.112.300922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of provocation tests for coronary artery spasm: safety, arrhythmic complications and prognostic impact -Multicenter registrystudy of the Japanese Coronary Spasm Association- (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Yasuda S, Takahashi J, TsunodaR, Ogata Y, Seki A, Sumiyoshi T, Matsui M, Goto T, Tanabe Y, Sueda S, Sato T, Ogawa S, Kubo N, Momomura S, Ogawa H, Shimokawa H
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 34 号: 4 ページ: 258-267
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehs199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Cyclophilin A Is a Novel Biomarker for Coronary Artery Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Shimizu T, Osaki S,Takagi Y, Tsuburaya R, Ito Y, Matsumoto Y, Nakayama M, Takeda M, Takahashi J, Ito K, Yasuda S, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 2 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0805
  • NAID: 10031138924
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤公雄 (Kimio Satoh)
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 5 ページ: 1156-1157
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-0064
  • NAID: 10031151374
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [学会発表] William Harvey Lecture: Importance of coronary vasomotion abnormalities –From bench to bedside- (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: European Society Congress 2014
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] Asian Lecture in Vascular Biology: Light and dark of reactive oxygen species for vascular function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: Pharmacology & Pgysiology International Scientific Congress 2014/Asian Society of Vascular Bilogy Meeting
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] Symposium: Coronary vasospasm: what do we know and why is it important?: Pathogenesis of vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: 2014 World Congress of Cardiology
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2014-05-04 – 2014-05-07
  • 招待講演
• [図書] 「循環器内科」特集/循環器疾患と分子遺伝学 肺高血圧症の分子基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 『酸化ストレスの医学 改訂第２版』(2014年8月) 心疾患と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 日本医師会雑誌 141 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 出版者: 日本医師会
• [備考] 東北大学循環器内科
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法 (2014)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-239615
  • 出願年月日: 2014-10-30
  • 取得年月日: 2015-02-10
• [産業財産権] サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法 (2013)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-29
  • 取得年月日: 2015-02-10
  • 外国
• [産業財産権] 「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」 (2013)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-29
  • 外国