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SPAKキナーゼ阻害薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25670406
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分基金
研究分野 腎臓内科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

内田 信一  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50262184)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード高血圧 / 創薬 / キナーゼ / ケミカルライブラリー / キナーゼ阻害薬
研究成果の概要

血圧調節において重要な役割を担うWNK-SPAK/OSR1-SLC12aシグナルカスケードに着目し、利尿効果と血管拡張作用を併せ持つ新規降圧剤開発を目的として目指してSPAKキナーゼ直接阻害薬の開発を試みた。ELISA法を用い、in vitro で初めてSPAKキナーゼ活性を定量評価するスクリーニング系を確立し、約2万種類の低分子化合物および既存薬ライブラリーから2種類の有望化合物を得た。うち1種類は抗寄生虫薬として認知されている既存薬であり、培養細胞系およびマウス実験においても良好なキナーゼ阻害効果を得ることに成功した。

報告書

(3件)
  • 2014 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2013 実施状況報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 17件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Kelch-Like Protein 2 Mediates Angiotensin II-With No Lysine 3 Signaling in the Regulation of Vascular Tonus2015

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Isobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol

      巻: 26 号: 9 ページ: 2129-2138

    • DOI

      10.1681/asn.2014070639

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of Novel SPAK Inhibitors That Block WNK Kinase Signaling to Cation Chloride Transporters2014

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi E, Mori T, Zeniya M, Isobe K, Ishigami-Yuasa M, Fujii S, Kagechika H, Ishihara T, Mizushima T, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol

      巻: 26 号: 7 ページ: 1525-1536

    • DOI

      10.1681/asn.2014060560

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant Glycosylation and Localization of Polycystin-1 Cause Polycystic Kidney in an AQP11 Knockout Model.2014

    • 著者名/発表者名
      Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Chiga M, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol.

      巻: 25 号: 12 ページ: 2789-2799

    • DOI

      10.1681/asn.2013060614

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in mutant KLHL3 knock-in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T, Chiga M, Nomura N, Nishida H, Takahashi D, Isobe K, Inoue Y, Takeishi K, Takeda N, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 23 (19) 号: 19 ページ: 5052-60

    • DOI

      10.1093/hmg/ddu217

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] WNK4 is the major WNK kinase positively regulating NCC in the mouse kidney2014

    • 著者名/発表者名
      Takahashi D, Mori T, Nomura N, Khan MZ, Araki Y, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Biosci Rep

      巻: 34 (3) 号: 3 ページ: 195-205

    • DOI

      10.1042/bsr20140047

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulation of with-no-lysine kinase signaling by Kelch-like proteins2014

    • 著者名/発表者名
      Uchida S, Sohara E, Rai T, Sasaki S
    • 雑誌名

      Biol Cell

      巻: 106(2) 号: 2 ページ: 45-56

    • DOI

      10.1111/boc.201300069

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of blood pressure and renal electrolyte balance by Cullin-RING ligases.2014

    • 著者名/発表者名
      Uchida S.
    • 雑誌名

      Curr Opin Nephrol Hypertens.

      巻: 23 号: 5 ページ: 487-493

    • DOI

      10.1097/mnh.0000000000000049

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] SPAK deficiency corrects pseudohypoaldosteronism II caused by WNK4 mutation.2013

    • 著者名/発表者名
      Chu PY, Cheng CJ, Wu YC, Fang YW, Chau T, Uchida S, Sasaki S, Yang SS, Lin SH.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 号: 9 ページ: e72969-e72969

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0072969

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of enzyme-linked immunosorbent assays for urinary thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter (NCC) measurement.2013

    • 著者名/発表者名
      Isobe K, Mori T, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Kumagai N, Kamada F, Morimoto T, Hayashi M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol.

      巻: 305

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dietary salt intake regulates WNK3-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta through angiotensin II2013

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 62(5) 号: 5 ページ: 872-8

    • DOI

      10.1161/hypertensionaha.113.01543

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical library screening for WNK signalling inhibitors using fluorescence correlation spectroscopy.2013

    • 著者名/発表者名
      Mori, T.; Kikuchi, E.; Watanabe, Y.; Fujii, S.; Ishigami-Yuasa, M.; Kagechika, H.; Sohara, E.; Rai, T.; Sasaki, S.; Uchida, S.
    • 雑誌名

      Biochem. J.

      巻: 455 号: 3 ページ: 339-345

    • DOI

      10.1042/bj20130597

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decrease of WNK4 ubiquitination by disease-causing mutations of KLHL3 through different molecular mechanisms2013

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Wakabayashi M, Mori T, Araki Y, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 439(1) 号: 1 ページ: 30-4

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.08.035

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KLHL2 interacts with and ubiquitinates WNK kinases2013

    • 著者名/発表者名
      Takahashi D, Mori T, Wakabayashi M, Mori Y, Susa K, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 437(3) 号: 3 ページ: 457-62

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.06.104

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phosphorylation regulates NCC stability and transporter activity in vivo.2013

    • 著者名/発表者名
      Yang SS, Fang YW, Tseng MH, Chu PY, Yu IS, Wu HC, Lin SW, Chau T, Uchida S, Sasaki S, Lin YF, Sytwu HK, Lin SH.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol.

      巻: 24 号: 10 ページ: 1587-97

    • DOI

      10.1681/asn.2012070742

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunolocalization and translocation of aquaporin-5 water channel in sweat glands.2013

    • 著者名/発表者名
      Inoue R, Sohara E, Rai T, Satoh T, Yokozeki H, Sasaki S, Uchida S.
    • 雑誌名

      J Dermatol Sci.

      巻: 70 号: 1 ページ: 26-33

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2013.01.013

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired KLHL3-mediated ubiquitination of WNK4 causes human hypertension.2013

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi M
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 28 号: 3 ページ: 858-868

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2013.02.024

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Treatment with 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin ameliorated symptoms of Bartter syndrome type caused by mutated Bsnd in mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Nomura N, Kamiya K, Ikeda K, Yui N, Chiga M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 441 号: 3 ページ: 544-49

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.10.129

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Impaired KLHL3-Mediated Ubiquitination of WNK4 Causes Human Hypertension.2014

    • 著者名/発表者名
      Uchida S.
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
    • 発表場所
      フィラデルフィア、米国
    • 年月日
      2014-11-13 – 2014-11-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Clinical Significance of Urinary Thiazide-Sensitive Na-Cl Cotransporter (NCC) Measurement by Newly Development Enzyme-Linked Immunosorbent Assays.2013

    • 著者名/発表者名
      Isobe K, Mori T, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 学会等名
      The 46th Annual meeting of American Society of Nephrology
    • 発表場所
      アトランタ, アメリカ合衆国
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] Impaired KLHL3-mediated ubiquitination of WNK4 activates OSR1 and SPAK kinases-NaCl cotransporter (NCC) signaling and causes hypertension.2013

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi M, Mori T, Isobe K, Sohara E, Susa K, Araki Y, Chiga M, Kikuchi E, Nomura N, Mori Y, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 学会等名
      The 46th Annual meeting of American Society of Nephrology
    • 発表場所
      アトランタ, アメリカ合衆国
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] KLHL2 interacts with and ubiquitinates WNK kinases.2013

    • 著者名/発表者名
      Takahashi D, Mori T, Wakabayashi M, Mori Y, Susa K, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 学会等名
      The 46th Annual meeting of American Society of Nephrology
    • 発表場所
      アトランタ, アメリカ合衆国
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] WNK3 Regulates Blood Pressure Through the Regulation of Vascular OSR1/SPAK-NKCC1 Phosphorylation Cascade.2013

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 学会等名
      The 46th Annual meeting of American Society of Nephrology
    • 発表場所
      アトランタ, アメリカ合衆国
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] Chemical library screening for WNK signaling inhibitors by using fluorescent correlation spectroscopy.2013

    • 著者名/発表者名
      Mori T, Eriko K, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
    • 学会等名
      The 46th Annual meeting of American Society of Nephrology
    • 発表場所
      アトランタ, アメリカ合衆国
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/kid-J.htm

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2014-07-25   更新日: 2019-07-29  

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