オートファジー制御による糖尿病腎症に対する新たな治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 25670414
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
• 研究分担者: 金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (60589919) ; 金崎 めぐみ 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50599355)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: オートファジー / 糖尿病 / 内皮・間葉転化 / microRNA / 内皮細胞 / IL-6 / AcSDKP / 腎線維化 / miRNA / 糖尿病腎症 / マイクロRNA / メトフォルミン

研究成果の概要

糖尿病モデルマウスの腎線維化は、内因性抗線維化ペプチドであるN-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP)投与による抗線維化microRNA29 およびlet-7誘導による内皮・間葉転化の抑制を介して抑制されることを見出した。加えて、糖尿病状態におけるmicroRNA29発現低下によるDPP-4発現の増強によって腎線維化が生じていたが、DPP-4阻害薬であるリナグリプチン投与によるmicroRNA29発現亢進によって改善された。

研究成果

• [雑誌論文] Oral Administration of N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline Ameliorates Kidney Disease in Both Type 1 and Type 2 Diabetic Mice via a Therapeutic Regimen (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta K, Shi S, Nagai T, Kanasaki M, Kitada M, Srivastava SP, Haneda M, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2016:9172157 ページ: 9172157-9172157
  • DOI: 10.1155/2016/9172157
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A very-low-protein diet ameliorates advanced diabetic nephropathy through autophagy induction by suppression of the mTORC1 pathway in Wistar fatty rats, an animal model of type 2 diabetes and obesity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Suzuki T, Sen S, Lee SM, Kanasaki K, Kume S, Koya D.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: in press 号: 6 ページ: 1307-17
  • DOI: 10.1007/s00125-016-3925-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 and kidney fibrosis in diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shi S, Koya D, Kanasaki K.
  • 雑誌名: Fibrogenesis Tissue Repair 巻: 9 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s13069-016-0038-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Linagliptin but not Sitagliptin inhibited transforming growth factor-β2-induced endothelial DPP-4 activity and the endothelial-mesenchymal transition (2016)
  • 著者名/発表者名: Shi S, Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 26 号: 1 ページ: 184-190
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interactions of DPP-4 and integrin β1 influences endothelial-to mesenchymal transition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shi S, Srivastava SP, Kanasaki M, He J, Kitada M, Nagai T, Nitta K, Takagi S, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: - 号: 3 ページ: 479-489
  • DOI: 10.1038/ki.2015.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The biological significance of angiotensisn-converting enzyme inhibition to combat kidney fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Nitta K, Kanasaki M, Koya D, Kanasaki K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 19 号: 1 ページ: 65-74
  • DOI: 10.1007/s10157-014-1000-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits diabetes-associated kidney fibrosis and endothelial-mesenchymal transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Takako Nagai, Megumi Kanasaki, Swayam Prakash Srivastava, Yuka Nakamura, Yasuhito Ishigaki, Munehiro Kitada, Sen Shi, Keizo Kanasaki, Daisuke Koya
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2014 ページ: 696475-696475
  • DOI: 10.1155/2014/696475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: a valuable endogenous anti-fibrotic peptide for combating kidney fibrosis in diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki K, Nagai T, Nitta K, Kitada M, Koya D.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 2014 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fphar.2014.00070
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Linagriptin-mediated DPP-4 inhibition ameliorates kidney fibrosis in streptozotocin-induced diabeticmice by inhibiting endothelial-to mesenchymal transition in a therapeutic regimen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki K, Shi S, Kanasaki M, He J, Nagai T, Nakamura Y, Ishigaki Y, Kitada M, Srivastava SP, Koya D.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 63 号: 6 ページ: 2120-2131
  • DOI: 10.2337/db13-1029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, Morita Y, Chin-Kanasaki M, Araki H, Isshiki K, Araki SI, Koya D, Haneda M, Kashiwagi A, Maegawa H, Uzu T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1842 号: 7 ページ: 1097-1108
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy: emerging therapeutic target for diabetic nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kume S, Yamahara K, Yasuda M, Maegawa H, Koya D.
  • 雑誌名: Semin Nephrol. 巻: 34 号: 1 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1016/j.semnephrol.2013.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of sirtuins in kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Kume S, Koya D.
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens. 巻: 23 号: 1 ページ: 75-79
  • DOI: 10.1097/01.mnh.0000437330.85675.ac
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interventions against nutrient-sensing pathways represent an emerging new therapeutic approach for diabetic nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Koya D, Kitada M, Kume S, Kanasaki K
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 18(2) 号: 2 ページ: 210-213
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0908-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone ameliorates the phenotypes of metabolic syndrome with NASH in liver-specific SREBP1c Tg mice fed high-fat and high-fructose diet (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Miyashita Y, Sasaki M, Aruga Y, Nakamura Y, Ishii Y, Sasahara M, Kanasaki K, Kitada M, Koya D, Shimano H, Tsuneki H, Sasaoka
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 305 号: 11 ページ: E1415-E1425
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00419.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The use of calorie restriction mimetics to study aging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Koya D.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1048 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1007/978-1-62703-556-9_8
  • ISBN: 9781627035552, 9781627035569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered unfolded protein response is implicated in the age-related exacerbation of proteinuria-induced proximal tubular cell damage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Kume S, Tanaka Y, Morita Y, Chin-Kanasaki M, Araki H, Isshiki K, Araki S, Haneda M, Koya D, Kashiwagi A, Maegawa H, Uzu T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 183 号: 3 ページ: 774-85
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.05.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol attenuates spontaneous microaggregation of platelets in type 2 diabetic patients with insufficient platelet response to aspirin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki S, Matsuno H, Haneda M, Koya D, Kanno Y, Kume S, Isshiki K, Araki H, Ugi S, Kawai H, Kashiwagi A, Uzu T, Maegawa H.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 36(7) 号: 7 ページ: e92-e93
  • DOI: 10.2337/dc12-2702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calorie restriction in overweight males ameliorates obesity-related metabolic alterations and cellular adaptations through anti-aging effects, possibly including AMPK and SIRT1 activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Kume S, Takeda-Watanabe A, Tsuda S, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1830(10) 号: 10 ページ: 4820-4827
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.06.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ketogenic essential amino acids replacement diet ameliorated hepatosteatosis with altering autophagy-associated molecules. (2013)
  • 著者名/発表者名: Xu L, Kanasaki M, He J, Kitada M, Nagao K, Jinzu H, Noguchi Y, Maegawa H, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1832(10) 号: 10 ページ: 1605-1612
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin use in patients with diabetes and kidney disease: the Japanese experience. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koya D, Campese VM.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 20 ページ: 407-424
  • NAID: 130004444686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the Endothelial-to-mesenchymal Transition in Renal Fibrosis of Chronic Kidney Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Jianhua He, Yong Xu, Daisuke Koya, Keizo Kanasaki
  • 雑誌名: 2013 Clin Exp Nephrol Clin Exp Nephrol 巻: 17(4) 号: 4 ページ: 488-497
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0781-0
  • NAID: 10031195312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive effects of urinary liver-type fatty acid-binding protein for deteriorating renal function and incidence of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients without advanced nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki S, Haneda M, Koya D, Sugaya T, Isshiki K, Kume S, Kashiwagi A, Uzu T, Maegawa H.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 巻: 36 号: 5 ページ: 1248-1253
  • DOI: 10.2337/dc12-1298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuins and renal diseases: relationship with aging and diabetic nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitada M.
  • 雑誌名: Clin Sci (Lond) 巻: 124(3) 号: 3 ページ: 153-64
  • DOI: 10.1042/cs20120190
  • 査読あり
• [備考] 金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/~endocrin/
• [備考] 金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/~endocrin/