ALS発症病態に関与する新規TDP-43分解制御機構の同定への挑戦

• 研究課題/領域番号: 25670419
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 河原 行郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80542563)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 痴呆 / カスパーゼ / 細胞死 / 前頭側頭葉変性症 / ネクローシス / アポトーシス / 遺伝子

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症 (ALS)などでは、TDP-43が断片化などの修飾を受け、変性神経細胞内に蓄積している。中でも、約25kDaのC末端断片 (CTF25)の蓄積が顕著である。しかし、正確な切断点、切断酵素、切断の生物学的意義の詳細については不明であった。本研究では、小胞体に局在するカスパーゼ4が、174番目のアスパラギン酸残基を認識・切断することによりCTF25が産生されることを明らかにした。本切断は、TDP-43のクリアランス開始のシグナルとなっており、この切断を阻止すると、クリアランス速度が著しく遅くなり、過剰となった完全長TDP-43を介して、細胞死が増悪することも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The cleavage pattern of TDP-43 determines its rate of clearance and cytotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Yokoshi, M., Okada, H., Kawahara, Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6183-6183
  • DOI: 10.1038/ncomms7183
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cross-Linking and Immunopresipitation of Nuclear RNA-Binding Proteins (2015)
  • 著者名/発表者名: Li,Q., Uemura,Y., Kawahara,Y.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1262 ページ: 247-263
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2253-6_15
  • ISBN: 9781493922529, 9781493922536
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RNA代謝異常を介した神経変性疾患の発症病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 余越萌, 河原行郎
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 51(1) ページ: 37-41
  • NAID: 130007447862
• [雑誌論文] Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3' UTRs promotes mRNA stability and protein expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., and Kawahara, Y.
  • 雑誌名: Molecular cell 巻: 55 号: 2 ページ: 186-198
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経変性疾患関連タンパク質Ataxin-2は3’非翻訳領域にある特定の配列に直接結合することによって、mRNAの安定性を促進しタンパク質発現を増加させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 余越萌, 河原行郎
  • 雑誌名: 新着論文レビュー 巻: e9044
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA代謝と神経変性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植村有里, 河原行郎
  • 雑誌名: Brain Medical 巻: 26(3) ページ: 209-215
• [雑誌論文] RNA疾患研究の新展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原行郎, 塩見美喜子
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 40(7) ページ: 324-325
• [雑誌論文] Human diseases caused by germline and somatic abnormalities in microRNA and microRNA-related genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, Y
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 54 号: 1 ページ: 12-21
  • DOI: 10.1111/cga.12043
  • 査読あり
• [雑誌論文] ノンコーディングRNAと神経変性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 421-426
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症とRNA結合タンパク質 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 雑誌名: 領域融合レビュー 巻: e010 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNAの修飾とその機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 余越 萌、河原 行郎
  • 雑誌名: 実験医学（増刊） 巻: 31 ページ: 1124-1131
• [学会発表] 神経変性疾患に関連するTDP-43の断片化機構とその生理的意義について (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 学会等名: 第5回神経科学と構造生物学の融合研究会
  • 発表場所: 吹田 大阪
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] TDP-43断片化の生理的意義について (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原 行郎
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 博多 福岡
  • 年月日: 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of common targets of TDP-43 and FUS by PAR-CLIP. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Li, Q., Yamamoto, M., Yokoshi, M., Suzuki, Y., Kawahara Y.,
  • 学会等名: New Frontier of Molecular Neruopathology 2014
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] PAR-CLIP法を用いたTDP-43とFUSに共通するターゲットの同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本 宗隆、李 全、鈴木 穣、河原 行郎
  • 学会等名: 第15回RNAミーティング
  • 発表場所: 愛媛
• [学会発表] Comprehensive analysis of the roles of TDP-43 and FUS in RNA processing (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Yamamoto, M., Seno, S., Matsuda, H., Suzuki, Y., Kawahara Y
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [備考] ALS等で蓄積するタンパク質の分解メカニズムを解明
  • URL: http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2015/20150129_1
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子機能制御学教室研究成果
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/publications.html